199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyűleteket fiziológiailag elfogadható aniont szolgáltató savakkal, így kénsavval, sósavval vagy citromsavval reagáltatjuk. Miként már közöltük, a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően például a magas vér: vomás, az ödéma és hasonló rendellenességek kezelésére használhatók fel. Gyógyászati alkalmazásukon kívül a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai célokra is felhasználhatók új farmakológiai modellkísérletek kifejlesztésére és standardizálására, valamint a magas vérnyomás kezelésére alkalmas új hatóanyagok kutatására. A (III) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel terápiás célokra. A gyógyászati készítmények a hatóanyagokon kívül ismert gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy közömbös szilárd hígítószerrel, így laktózzal készített porkészítmények lehetnek. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyűleteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Az orálisan adagolható tabletták és kapszulák rendszerint legföljebb 250 mg (általában 5—100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok és szuszpenziók hatóanyagtartalma rendszerint legföljebb 10 tömeg% (általában 0,05—5 tömeg%) lehet. A (III) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik szükséges napi dózisa több tényezőtől, így az adagolási módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, továbbá a beteg testtömegétől és korától függően változik. Melegvérűek (köztük emberek) kezelésére a (III) általános képletű vegyűleteket például 0,05—25 mg/kg-os, rendszerint 0,5 — 10 mg/kg-os napi dózisban alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyületek diuretikus és eukalémiás hatásait a következő kísérletekkel vizsgáltuk: ^A) kísérlet: A vizsgálatokat ismert tenyésztőtelepről származó, ellenőrzött speciális kutyaeledellel és egy konzervdoboz „Prescription Diet-t 5 P/D" típusú kutyaeledellel etetett, 9,0 — 13,0 kg testtömegű nőstény tacskó kutyákon végeztük. A kutyákat I—2 hetes szoktatási időszak alatt fokozatosan hozzászoktattuk ahhoz, hogy gyengén megkötve egy felfüggeszthető, drótháló-aljzatú hordozható ketrecben álljanak vagy üljenek. A szoktatási időszak alatt az állatokat a hólyagkatéter behelyezéséhez is hozzászoktattuk. Az állatok legföljebb 9 órát töltöttek egyhuzamban a felfüggeszthető ketrecben. A katéterezéshez 8-as és 10-es méretű, Bardex gyártmányú steril gyermekgyógyászati katétereket használtunk. A szoktatási periódus végén nyugodtan viselkedő nőstény tacskó kutyákat éjszakára kikötöttük, ezalatt az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Ezután az állatokat Alice King Chatham gyártmányú, felfüggeszthető hordozóketrecbe helyeztük, és az állatok hólyagjába katétert illesztettünk. A maradék vizeletet körülbelül 30 perces egyensúlyba jutási idő alatt távolítottuk el a húgyhólyagból. Ezután a spontán ürített vizeletet 50 ml űrtartalmú, előre lemért csövekbe gyűjtöttük. Két, egyenként 1 órás kontroll időszak után az állatoknak orális úton, zselatin kapszulában beadtuk a vizsgálandó (III) általános képletű vegyületet vagy az összehasonlító anyagként használt diuretikumot. Egyes vegyűleteket 10 ml-es dózisban, orális úton, szondán keresztül adtunk be az állatoknak. A vizsgálat időszaka alatt az állatoknak nem adtunk vizet. A spontán ürített vizeletet további 6 órán keresztül gyűjtöttük (a vizeletgyűjtés teljes időtartama tehát 8 óra volt), majd az állatokat visszahelyeztük ketreceikbe, és az állatoknak enni és inni adtunk. A vizsgálatokat kéthetenként egyszer ismételtük meg, így két vizsgálat között az állatok szervezete regenerálódhatott. Az összegyűjtött vizeletminták tömegét és térfogatát mértük, és a vizeletgyűjtést követő napon meghatároztuk a vizeletben lévő elektrolitok (nátrium, kálium, klorid) mennyiségét. A vizeletben lévő elektrolitok mennyisége hasonló volt az ismert diuretikumokkal végzett kezeléssel elérthez, azzal az eltéréssel, hogy nem észleltünk túlzott káliumürítést. (B) kísérlet: A kísérleteket Marshall Animal Facility vagy a White Eagle Laboratories törzstenyészetből származó tacskó kutyákon végeztük. A vizsgálatokhoz 9—13 kg testtömegű, mindkét nemű kutyákat használtunk. A kutyákat standardizált körülmények között tartottuk, és egy konzervdoboz „Prescription Diet P/D" kutyaeleséggel kiegészített, ellenőrzött speciális kutyaeledellel etettük. Az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Az elektrolitok alapértékeinek meghatározása előtt az állatokat legalább két hétig tartottuk a megadott diétán. A hatóanyagok beadását megelőzően az állatok véréből 6 alkalommal vettünk min6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
