199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 gyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállításmódjait az alábbiakban ismertetjük. A felsorolandó képletekben a Pyz jelölés (IV) általános képletű csoportot jelent — a képletben A jelentése a fenti. (a) A (VIII) általános képletű vegyűleteket — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti — a reduktív alkilezés körülményei között (XI) általános képletű szalicil-aldehid-származékokkal reagálhatjuk — a képletben R6, R7, R8 és Z jelentése a fenti. A redukciót oldószer, például etanol vagy metanol jelenlétében végezzük; redukálószerként például nátrium-bórhidridet használunk, vagy a redukálást katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A reakció (XII) általános képletű imin képződésén keresztül megy végbe; ezt a közbenső terméket rendszerint nem különítjük el a reakcióelegyből. A (III) általános képletű végtermék elkülönítése során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a csapadék formájában kivált terméket kívánt esetben megfelelő oldószerből, például metanolból vagy etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. (b) A - (XVI) általános képletű benzil-triaminokat — a képletben R6, R7, R8, Z és R4 jelentése a fenti — (V) általános képletű pirazinoil-imidazolokkal reagáltatjuk — a képletben Pyz jelentése a fenti. A (III) általános képletű végtermék elkülönítése során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a kivált csapadékot kívánt esetben megfelelő oldószerből, például metanolból vagy etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. A (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket — a képletben R4 jelentése a fenti — oldószer, például etanol vagy metanol jelenlétében (XI) általános képletű szalicil-aldehidekkel reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületek előállítását a 3 201 427 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A reakció során közbenső termékként képződő (XVII) általános képletű imineket — a képletben R4, R6, R7, R8 és Z jelentése a fenti — nem különítjük el, hanem keverés közben reagáltatjuk a redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel. A kívánt termék elkülönítése során a reakcióelegyet hígítjuk, majd a kivált csapadékot kívánt esetben szénhidrogén oldószerből végzett átkristályosítással tisztítjuk. A PyzCOOH általános képletű pirazin-karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízist rendszerint oldószerben, például izopropanolban vagy etanolban, vizes lúgoldat, így vizes nátrium-hidroxid oldat jelenlétében végezzük például úgy, hogy a reakcióelegyet 1—24 órán át szobáhőmérsékleten keverjük. A pirazin-karbonsav elkülönítése során a reakcióelegyet lehűtjük, majd savval, például sósavval megsavanyítjuk. 3 Az (V) általános képletű pirazinoil-imidazolokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő Pyz-COOH általános képletű karbonsavakat oldószer, például dimetil-formamid vagy metanol jelenlétében kis fölöslegben vett 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet rendszerint 10—24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott pirazmoil-imidazolok elkülönítése során a reakcióelegyet vízzel vagy metanollal hígítjuk. A (VI) általános képletű pirazin-amidokat — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő pirazinoil-imidazolokat (VII) általános képletű alifás diaminokkaP— a képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, keverés közben, 5—24 óra reakcióidővel hajtjuk végre. Kívánt esetben a reakcióelegyhez oldószert, például tetrahidrofuránt adhatunk, vagy oldószerként a diamin fölöslegét használhatjuk. A termék elkülönítése során az oldószert lepároljuk, majd a maradékot kívánt esetben alkoholból, így etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. A (VI) általános képletű pirazin-amidokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő pirazin-karbonsav-metil-észtereket fölöslegben vett (VII) általános képletű alifás diaminokkal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 100°C-ig terjedő megnövelt hőmérsékleten, 1—24 órán át végezzük. A kívánt terméket a diamin fölöslegének lepárlásával különítjük el. A (VIII) általános képletű pirazin-amido-aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű alifás halogén-aminokat — a képletben L jódatomot, brómatomot és klóratomot, Q pedig védőcsoportot, például ftálimid- vagy butoxi-karbonil (BOC) csoportot jelent —, például a (IXa) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében (VI) általános képletű pirazin-amidokkal reagáltatjuk. Bázisként például kálium-karbonátot vagy trietil-amint használhatunk. A reakciót oldószer, így metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében, rendszerint szobahőmérsékleten, 1—5 napon át végezzük. A képződött (X) általános képletű védett pirazin-amido-amint — a képletben Pyz, Q és R4 jelentése a fenti — úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A csapadékként kivált terméket kívánt esetben megfelelő oldószerből, például etanolból végzett átkristályosítással tisztíthatjuk. A (X) általános képletű vegyületekből a védőcsoport lehasításával állítjuk elő a (VIII) általános képletű pirazin-amido-aminokat. A (VIII) általános képletű pirazin-amido-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő pirazinoil-imidazolidokat oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében fölöslegben vett (XIII) általános képletű alifás triaminokkal reagáltatjuk. A terméket az oldószer lepárlásával különítjük el. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
