199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 1 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, pontosabban új amino-metil-fenol-pirazinok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a gyógyászatban eukalémiás diuretikumokként használhatók fel. A magas vérnyomás kezelésére igen sokféle szer ismert; ezek egyik csoportját alkotják a diuretikumok. A diuretikumokat több gyógyászati célra, például az élő szervezetben lévő folyadékfölösleg eltávolítására vagy az élő szervezet nátriumszintjének csökkentésére alkalmazzák a magas vérnyomás és az ödéma kezelése céljából. Az ismert diuretikumok közül példaként a 4 029 816 sz. amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. 23, 1414—1427 (1980) közleményben leírt (I) képletű 2-(amino-metil)-4- (1,1 -dimetil-etil ) -6-jód-fenol-hidrokloridot, valamint a hidroklórtiazidot és a klórtalidont említjük meg. Egyes ismert diuretikumok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a szérum káliumszintjét is csökkentik, és hatásukra az élő szervezet káliumszintje a normális élettani funkciók fenntartásához szükséges érték alá csökkenhet. Ezért a gyakorlatban egyes diuretikumokat — például a tiazid-típusú diuretikumokat — káliumretenciót fokozó anyagokkal, így a 3 577 418 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (II) képletű 3,5-diamino-N-(amino-imino-metil)-6-klór-pirazin-karboxamid-mono-hidroklorid-dihidráttal együtt adagolják. Nagy szükség van olyan diuretikumokra, amelyek egyidejűleg káliumkonzerváló (izokalémiás vagy más kifejezéssel eukalémiás) anyagok is, mert így egy és ugyanazon hatóanyag beadásával biztosítható a diuretikus hatás, ugyanakkor a hipokalémia (túlzott káliumszint-csökkenés) és hiperkalémia (túlzott kálium-felhalmozódás) okozta rendellenességek is kiküszöbölhetők. A 4 085 211 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nátriuretikus hatással rendelkező, eukalémiás diuretikumokként használható pirazin-karboxiamidokat ismertet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (III) általános képletű, amino-metil-fenol szubsztituenst tartalmazó pirazin-amidok eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően előnyösen alkalmazhatók az eukalémiás diuretikumokkal kezelhető rendellenességek, például ödéma és/vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — a képletben R4 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R6 brómatomot, jódatomot vagy terc-butil-csoportot jelent, R7 klóratomot, hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, 2 R8 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R6 brómatomot vagy jódatomot jelent, R7 és R8 legalább egyike 1—3 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, míg ha R7 klóratomot jelent, R6 terc-butil-csoportot és R8 hidrogénatomot képvisel, A klóratomot vagy brómatomot jelent, és Z klóratomot, brómatomot, jódatomot, trifluor-metil-csoportot vagy -S02CH3 csoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületekben R4 1—5 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelenthet. R7 1—3 szénatomos alkoxicsoportként például metoxi- vagy etoxicsoportot képviselhet. Az R8 helyén álló 1—3 szénatomos alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxicsoport lehet. A (III) általános képletű vegyületekben R4 például hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R6 például brómatom vagy terc-butil-csoport, R7 és R8 egymástól függetlenül például hidrogénatom vagy metoxicsoport, A például klóratom vagy brómatom, míg Z például brómatom vagy -S02CH3 csoport lehet. A (III) általános képletű vegyületekben R4 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R6 előnyösen terc-butil-csoportot, A előnyösen klóratomot, míg Z előnyösen brómatomot képviselhet. A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 3,5-diamino-N- [2- (/2- [ (/3- -bróm-5- (1,1 -dimetil-etil) -2-hidroxi-fenil/-metil)-aminoj -etil/-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid és a 3,5-diamino-6-klór-N-- [2- (/2- [ (/5- ( 1,1-dimetil-etil)-2-hidroxi-3-- ( metil-szulfonil) -fenil/-metil) -amino] -etil / - -metil-amino) -etil] -pirazin-karboxamid. A (III) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. A (III) általános képletű vegyületek közül egyesek polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, tautomer, polimorf vagy sztereoizomer módosulatának vagy ezek elegyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek. A (III) általános képletü vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert módon, például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport" megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportok megjelölésénél külön utalunk a láncleágazásra. A (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
