199128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinonszármazékok előállítására
A kapott (I) általános bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ebben a reakcióban különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat eredményeznek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfarninsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszullonsavat, p-toluolszulfonsavat, naítalin-monovagy -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képzett sók, például a pikrátok, az (I) általános képletű vegyületek tisztításához alkalmazhatók. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis központot tartalmazhatnak. Ebben az esetben a vegyületek általában racém formában vannak jelen. A kapott racemátokat ismert módon mechanikusan vagy kémiailag enantiomerjeikké választhatjuk szét. A racém elegyeket optikailag aktív elválasztószerrel alakítjuk a diasztereomerekké. Elválasztószerként megfelelőek például az optikailag aktív savak, így a D- és L-alakú borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav, vagy a különböző optikailag aktív kámforszulfonsavak, így a ß-kämforszulfonsav. Jó elválasztást eredményeznek az optikailag aktív szorpciós szerek is. Optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, ha a kiindulási vegyületként már optikailag aktív vegyületet alkalmazunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények előállítására. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony, és/vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk. A találmányunk tehát magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. 5 4 A gyógyászati készítmények alkalmazhatók a humán vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a vazelin. Orális alkalmazásra különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat vagy cseppeket, rektális alkalmazás céljára kúpokat, parenterális alkalmazás céljára oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat, vagy implantátumokat, topikus alkalmazás céljára kenőcsöket, krémeket vagy porokat alkalmazunk. A vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott lioíilizátumot például injekciós készítmények előállításához alkalmazhatjuk. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy további segédanyagokat, így sikosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítő szereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat is adagolhatunk. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több hatóanyagot, például egy vagy több vitamint. A találmány szerint előállított vegyületeket a készítményeikben az ismert pozitív inotróp hatású anyagokhoz hasonló módon, ilyen például az amrinon, hasonlóan adagoljuk előnyösen mintegy 1 és 100 mg, különösen 2 és 20 mg mennyiségben adagolási egységenként. A napi adag előnyösen mintegy 0,02 és 2 mg/kg testtömeg. A betegnek adagolt speciális dózis több tényezőtől függ, így például függ a speciális vegyület hatásosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a készítmény beadagolása között eltelt időtartamtól, a beadagolás módjától és a kiválasztási sebességtől, a hatóanyag-kombinációtól, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás. A gyógyászatban a szívelégtelenség kezelésére eddig alkalmazott digitális glükózidokhoz viszonyítva az (I) általános vegyületek kitűnnek jobb gyógyászati szélességükkel és perifériális tehermentesítettségükkel. * A következőkben megadott hőmérsékletétékek °C-t jelentenek. 1. példa 6,8 liter ecetsav és 499 g hidrazin-hidrát elegyét 920 g 3-(4-klór-3-nitro-benzoil)-vajsavval elegyítjük és 95—100°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, leszűrjük, így 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3 - -ont kapunk, op.: 186—I88°C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 6 199128 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
