199128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinonszármazékok előállítására
199128 A találmány tárgya eljárás új piridazinonszármazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerint előállított vegyiileteket az (1) általános képlet ábrázolja, ebben R jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy R'R2N általános képletű csoport — ebben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport — R3 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport és az alkiicsoportok 1—4 szénatomosak, és csak akkor jelenthet egyidejűleg R benzil-amino-csoportot, R3 metilcsoportot és ha R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Hasonló vegyületet az 5-metil-6- (3-nitro-4-benzil-a minő-fenil )-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ont ((1) általános képletű vegyület, R= =benzil-amino-csoport, R3=met il csoport, R5=hidrogénatom) ismertet a 29 22 336. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat a vegyület előállítási eljárásának az ismertetése nélkül. A találmányunk feladatául tűztük ki új, értékes tulajdonságokkal rendelkező, különösen gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas vegyületek előállításának kidolgozását. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek kölüriösen hatásosak a szívre (pozitív inotróp hatásúak), továbbá értágító hatásúak és így elősegítik a véráramlást. Az értágító és a szívre kifejtett hatást például altatott vagy éber kutyákon, macskákon, majmokon vagy minimalacokon, a pozitív inotróp hatást patkányok, tengerimalacok vagy macskák izolált szívkészítményein (például pitvar, kapilláris izom vagy perfundált teljes szív) is vizsgálhatjuk az Arzneimittelforschung, 31. kötet (I) Nr. la (1981) 141 — 170. oldalain, vagy Schliep et al 9th International Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P szerint. A vegyületek rendelkeznek még antitrombotikus, trombocita-aggregáció gátló és eritrocita alakot befolyásoló hatással is. A trombocita funkciót befolyásoló hatást az aggregáció gátlása révén vizsgálhatjuk patkányoknál ex vivo Born (Nature, 194, 927—929, 1962) szerint. Az antitrombotikus hatás a vérzési idő meghosszabbodásában jelentkezik és ezt Stella (Thrombos Rés. 7, 709—716, 1975) szerint vizsgálhatjuk, valamint vizsgálhatjuk patkányok juguláris vénájában hidegen indukált trombozálásnál a trombus tömegének a csökkenését is Meng (Ther. Bér. 47, 69—79, 1975) szerint, továbbá vizsgálhatjuk a teljes trombozáláshoz szükséges lézerimpulzusok növekedését patkányok mezenteriális venoléjári módosított Kovács-féle vizsgálattal (Microvasc. Rés. 6, 194—201, 1973). 1 2 Az eritrociták alakulására kifejtett kedvező hatást nukleopórus szűrőn vizsgálhatjuk Schmid-Schönbein (Pflüger’s Archiv 338, 93— 114, 1973) szerint. Megállapíthatók még a fibrinolízis és az euglobulinlízis időre kifejtett kedvező hatások is, amelyeket V. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol. Thrombol. 1, 131 — 149, 1975; kiadó: J. F. Davidson, Raven Press, N. Y.) szerint határozhatunk meg. A találmány szerint előállított vegyületek tehát alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A vegyületek alkalmazhatók ezen kívül további gyógyászati hatóanyagok előállításánál közbenső termékként. Ilyenek például a 35 05 609. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban (195 805 számú magyar szabadami leírás) ismertetett vegyületek. így például az R helyén R‘R2N- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével a megfelelő 3-amino-származékok állíthatók elő, így például a 6-(3,4-diamino-fenil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on (35 05 609. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. példája, itt ezt a vegyületet 5-metil-6- (3,4-diamino-fenil) -4,5-dihidro-piridazin-3-onnak nevezik). Az (I) általános képletű vegyületben alkilcsoport előnyösen egyenes szénláncú, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil-, továbbá etil- vagy propilcsoport, valamint jelenthet izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot. Az R'R2N- általános képletű csoport előnyösen amino-, metil-amino-, etil-amino-, benzil-amino-, N-benzil-N-metil-amino- vagy N-benzil-N-etil-amino-, továbbá előnyösen propil-amino-, dimetil-amino-, metil-etil-amino-, dietil-amino- vagy dipropil-amino-, valamint például izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, diizobutil-amino-, di-szek-butil-amino-, di-terc - butil-amino-, dibenzil-amino-, N-benzil-N-propil-amino-, N-benzil-N-butil-amino-, N-benzil-N-izobutil-amino-, N-benzil-N-szek-butil-amino-, N-benzil-N-terc-butil-amino-csoport. Különösen előnyös R szubsztituens a klóratom és az aminocsoport, továbbá a fluoratom, a metil-amino-, az etil-amino-, a benzil-amino-, az N-benzil-N-metil-amino és az N-benzil-N-etil-amino-csoport. Az R1 és R2 szubsztituens előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport. R3 előnyösen 1—4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport. R5 előnyösen hidrogénatomot és metilcsoportot, különösen hidrogépatomot jelent. A találmányunk szerint különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében a felsorolt szubsztituensek közül legalább egy az előzőekben felsorolt előnyös szubsztituenst jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
