199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
199125 A találmány tárgya eljárás új benzazepinszármazékok előállítására. A találmány tárgyát közelebbről az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítása képezi, amelyek hasznos értágító hatásúak. A 3 562 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás koszorúértágító hatású benzotiazepineket ismertet. A Chem. Pharm. Bull. 33, 634—641 (1985) közlemény fenti vegyületek benzoxazepin-analógjait írja le. A 3 312 691, 3 330 823 és 3 148 321 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan benzazepinekre vonatkoznak, amelyek 3-helyhetű szubsztituense nem oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az (I) általános képletben és az egész leírásban a szimbólumok definíciója a következő: R, hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoilvagy 1—4 szénatomos alkil-amino-karbonil csoport; R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, továbbá adott esetben 1—3 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport is, feltéve, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatom R4 hidrogénatom, karboxicsoport, trifluor-metil-csoport, amino-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benziloxi-karbonil-csoport, R5 hidroxilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznos vegyületek a termékek izolálására a reakciókeverékekből, olyan közegben képezve a sót, amelyben az oldhatatlan. A szabad bázist ezután például egy bázissal, így nátrium-hidroxiddal semlegesítve állíthatjuk elő. Bármely más só ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savakból képezhető. Ilyen sók például a hidrogén-halogenidek, elsősorban a hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, a szulfát, nitrát, foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát és hasonlók. Az (1) általános képletű vegyületek benzazepin magjának 3- és 4-helyzetű szénatomjai asszimetrikus szénatomok. Az (I) általános képletű vegyületek ezért enantiomer és diasztereomer formákban léteznek, valamint mint ezek racém keverékei. Valamennyi vegyület előállítása a találmány tárgyát képezi. Ügy gondoljuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek d-cisz-konfigurációjúak, a leghatásosabbak és ezért a legelőnyösebbek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mint a 1 szív- és érrendszerre ható szerek használhatók. Ezek a vegyületek mint értágítók hatnak, és elsősorban mint magas vérnyomás elleni; szerek alkalmazhatók. Egy találmány szerinti vegyületet vagy ilyen vegyületek kombinációját tartalmazó készítményt beadva, a magas vérnyomású emlős, például ember vérnyomása csökken. A vérnyomás csökkentésére megfelelnek a körülbelül 0,1 —100 mg/kg testsúly/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/kg testsúly/nap dózisok. Ezek a dózisok beadhatók egyszerre vagy mint osztott dózisok. A készítményt előnyösen orálisan adjuk be, de beadható parenterális, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton is. Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatása eredményeképpen úgy gondoljuk, hogy ezek a vegyületek amellett, hogy magas vérnyomás elleni hatásúak, alkalmazhatók, mint aritmia elleni, angina elleni, íibrilláció elleni és asztma elleni szerek, valamint szívizom infarktus ellen. A találmány szerint előállított vegyületek kombinálhatok egy. diuretikummal vagy egy angiotenzinátalakító enzim inhibitorral. Megfelelő diuretikumok a tiazid-diuretikumok, így a hidroklór-tiazid és a bendroflumetiazid, és megfelelő angiotenzinátalakító enzim inhibitor például a captopril. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (II) általános képletű 2-nitro-toluolt egy (III) általános képleíű benzilidén-malonáttal — a képletben Y alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót poláris, nem protikus oldószerben, például dimetil-formamidban végezhetjük, erős bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében, s így egy (IV) általános képletű terméket kapunk. A (IV) általános képletű vegyületet redukálva a megfelelő (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, például palládium/ /szén katalizátort használva; vagy egy kémiai redukálószert, például vas(II)-szulfátot vagy ón(II)-kloridot alkalmazva. Egy (V) általános képletű amint egy alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal és egy alkohollal, például metanollal kezelve, a megfelelő (VI) általános képletű benzazepint kapjuk. Egy (VI) általános képletű vegyületet erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, kálium-hexametil-diszilaziddal vagy kálium-terc-amiláttal éter oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy egy poláris nem-protikus oldószerben, például dimetil-formamidban, alacsony hőmérsékleten, vízmentes oxigéngáz jelenlétében reagáltatva, a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk. Alternatív módon egy (VII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy is, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, így tetrahidrofuránban, igen alacsony hőmérsékletre, például körülbelül —78°C-ra lehűtünk és erős bázissal, például 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
