199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
199125 lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametii-disziliaziddal kezeljük. A vegyületet trietil-foszfit jelenlétében vízmentes oxigéngázzal kezelve kapjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet. Egy (VII) általános képletű vegyület dekarboxilezését úgy végezhetjük, hogy a vegyületet forró piridinben feleslegben vett lítium-jodiddal kezeljük, így a (Villa) általános képletű cisz-izomer és a (VlIIb) általános képletü transz-izomer keverékét kapjuk. Az előnyös cisz-izomer általában a fenti reakcióban túlsúlyban képződött izomer. Az izomerek a szakterületen ismert eljárásokat, így kristályosítást vagy kromatográfiát használva, szétválaszthatok. A fenti reakciókat úgy is elvégezhetjük, hogy a diasztereomer keveréket a (Villa) és (VlIIb) általános képletű vegyületek keverékét) használjuk. Az izomer keverék izomer komponenseire a reakciósorozat bármely műveleténél szétválasztható. Egy (Villa) vagy (VlIIb) általános képleíű vegyületet iners oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel kezelve, majd egy (IX) általános képletű vegyüiettel reagáltatva, egy (X) általános képletű megfelelő vegyületet vagy ennek megfelelő transz-izomert kapunk, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom. A (X) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet fázis-transzfer körülmények között, víz és diklór-metán vagy toluol keverékében megfelelő bázis, például bárium-hidroxid és katalizátor, például benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Egy (X) általános képletű vegyület (vagy megfelelő transz-izomerje) a szokásos eljárások alkalmazásával acilezhető vagy alkilezhető, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, más, mint hidrogénatom. így például egy (X) általános képletű vegyületet (vagy a megfelelő transz-izomert) bázis jelenlétében egy (XI) általános képletű halogeniddel reagáltathatunk. Az acilezést végezhetjük egy savanhidrid alkalmazásával is. A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit előállíthatjuk úgy, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, így egy megfelelő (XII) általános képletű karbonsavat kapunk. A hidrolízist végezhetjük például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet alkoholban, például metanolban alkálifém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal kezelünk. Egy (XII) általános képletű karbonsav rezolválható például egy királis amin alkalmazásával. A sav és az amin reakciója megjelelő oldószerben a diasztereomer sókat eredményezi, amelyek, a szokásos eljárások, így kristályosítás alkalmazásával szétválaszthatok. A 3 tiszta diasztereomer sóból a karbonsavat regeneráljuk, majd észterezzük, így egy (VI) általános képletű vegyület megfelelő nem-racém alakját kapjuk. Egy (VI) általános képletű vegyület előállítható közvetlenül a diasztereomer sóból is, dimetil-formamidban, szervetlen bázis, például kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében alkil-halogeniddel kezelve. Ez a nem-racém vegyület átalakítható a megfelelő (I) általános képletű nem-racém termékké, a (VII) és (VIII) általános képletű köztitermékek nem-racém- alakjain keresztül, a fenti eljárásokat használva. A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy királis karbonsavval reagáltatunk. Az így kapott diasztereomer sók átkristályosítással szétválaszthatok. A találmány szerinti vegyületek előállítására a fentiekben leírt reakciók során annak megakadályozására, hogy a reakcióban résztvegyenek, szükséges lehet a reaktív szubsztituenseket, például a hidroxi- és aminocsoportokat megvédeni. A szubsztituensek megvédését és a védőcsoportok szükséges eltávolítását a szokásos eljárások alkalmazásával végezhetjük. Ezt a továbbiakban a példák szemléltetik. Az (I) általános képletű benzazepinek egyes szubsztituens-csoportjai közül előnyösek a következők: R, acetilcsoport, n = 2, R2 hidrogénatom, Ra metilcsoport, R4 trifluor-metil-, elsősorban 7- -trifluor-metil- és 6-trifluor-metil-csoport és Rs 4-metoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa (d - cisz) -1,3,4,5 - Tetrahidro - 3-hidroxi-4-(4- -metoxi-feniI)-l- [2-(metii-amino)-etil] -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A) [2-(6-Trifluor-metil-2-nitro-fenil)-l-(4--metoxi-fenil) -etil] -propán-dikarbonsav-di-metil-észter Keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 2 literes száraz lombikba 52,7 g (0,21 mól) dimetil-p-metoxi-benzilidén-malonátot és 350 mi dimetil-formamidot készítünk. Ezt az oldatot nitrogénatmoszférában keverve, 11,0 g (0,27 mól) 60%-os nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük, és az így kapott szuszpenzióhoz 30 perc alatt 50 ml dimetil-formamidban oldott 43,0 g (0,21 mól) 2-nitro-6-(trifluor-metil) -toluolt csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 28—30°C-on tartjuk. A halványbarna keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, lehűtjük és részletekben 20 ml ecetsavval kezeljük, miközben némi gázfejlődés következik be. A halványsárga szuszpenziót 2 liter jeges vízbe öntjük és 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
