199124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-szulfonamidok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyászati készítmények előállítására
199124 10. előállítási példa 7-Amino-3- [2- ('f-amino-2-metoxi-benzamido)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin. 19. reakcióvázlat 0,52 g 7-nitro-3-[2-(2-metoxi-4-nitro-benzamido)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepint hidrogén atmoszférában (344,7 kPa) keverünk etanol és metanol 1:1 arányú oldatában szobahőmérsékleten 3 óra hosszat. Á katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Termelés 0,42 g, a termék felhasználása további tisztítás nélkül történik. 'H-NMR (CDClj): 0=8,4 (széles s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,5 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,35 (q, 1H); 6,25 (d, 1H) ; 4,0 (s, 2H); 3,95 (s,3H);3,6 (s, 2H) ; 2,9 (m, 4H); 2,7 (m, 2H). 11. előállítási példa 2-Metoxi-4-nitro-benzoil-klorid 20. reakcióvázlat (J.Chem.Soc. 1917, 111, 220). 0,81 ml oxalil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát 1 g 2-metoxi-4-nitro-benzoesav-monohidrát 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához csepegtetjük és hozzáadunk 1 csepp dimetil-formamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük azután, hogy a gázfejlődés megszűnik. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, az olajos maradékot hideg etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt az alacsonyan olvadó vegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel. 12. előállítási példa 2- (4-Nitro-fenoxi) -etil-klorid 21. reakcióvázlat 139 g, (1 mól) 4-nitro-fenol, 220,5 g 1 mól 2- (benzolszulfonil-oxi) -etil-klorid (Bér. (1920) 53, 1836) és 138 g (1 mól) vízmentes kálium-karbonát elegyét 1000 ml metil-etil-ketonban visszafolyató hűtő alatt 16 óra hoszszat forralás közben keverjük. Hűtés után az elegyet vízbe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. Még kétszer extraháljuk metil-etil-ketonnal, majd az egyesített szerves frakciókat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk és így 165,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 60°C- on olvad. Analízis a C8H8C1N03 képlet alapján, talált: C% 47,65; H% 4,0 N% 7,0; számított: C% 47,7; H% 4,0; N% 7,0. 13. előállítási példa 4- (2-Klór-etoxi) -2-metil-acetanilid 22. reakcióvázlat (Annalen, 259, 217 (1890)). 33 g 4-hidroxi-2-metil-acetanilid 46,9 g 2-toluol-szulfonil-oxi-etil-klorid és 23,6 g kálium-karbonát elegyét visszafolyató hűtő alatt 11 forraljuk 200 ml bután-2-on-ban, 6 óra hoszszat. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 127—129°C-on olvad. Termelés 22 g. Analízis a C,,H,4C1N02 képlet alapján, talált: C% 58,0; H% 6,2; N% 6,15; számított: C% 58,2; H% 6,3; N% 6,4. 14. előállítási példa 3- [2- (4-Acetil-amino-3-metil-fenoxi) -etil] - -7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin. 23. reakcióvázlat 1,69 g 7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin, 2 g 2-metil-4-(2-klór-etoxi)-acetanilid, 1,21 g kálium-karbonát és 1,32 g nátrium-jodid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 napig acetonitrilben. A lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk, majd háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves exttaktumokat háromszor mossuk telített sóoldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Félig szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk és így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, termelés 1,6 g. Op.: 132—134°C. Analízis a C2,H25N304 képlet alapján talált: C% 65,9; H% 6,7; N% 11,0; számított: C% 65,8; H% 6,6; N%11,0. 15. előállítási példa 3- [2- (4-Amino-3-metil-fenoxi)-etil] -7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-dihidroklorid. 24. reakcióvázlat 1 g 3- [2- (4-açetil-amino-3-metil-fenoxi)-etil] -7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepint 20 ml 6 mólos sósavban keverünk 90°C-on 18 óra hosszat. Lehűtés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 253—256°C-on olvad. Analízis a C,9H23N302.2HCl.l/2 H2OXl/2 C2H5OH* képlet alapján, talált: C% 53,9; H% 6,6; N% 9,1; számított: C% 53,8; H% 6,3; N% 9,4. A * 1/2 mól etanolt 'H-NMR-rel mutattunk ki és határoztuk meg a mintában-analizáituk 'H-NMR (CDC13): 6=8,0 (s, 1H) ; 8,0 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,9 (q, 2H) ; 4,1 (t,2H);3,05 (m,6H); 2,8 (széles s, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,2 (s, 3H). 16. előállítási példa 3- [2- (4-Amino-3-metil-fenoxi)-etil] -7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin. 25. reakcióvázlat 0,62 g 3- [2-(4-amino-3-metil-fenoxi-etil] - -7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-dihidroklorid-hemihidrátot feloldunk 20 ml te-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
