199124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-szulfonamidok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyászati készítmények előállítására

199124

7,0 (d, 1 HJ; 6,8 (d, 1H);4,0 (s,3H);

3,6 (m,2H);3,1 (s,3H);3,05 (s,3H); 2,95 (széles s, 4H) ; 2,7 (széles S, 6H),

4. példa

7-Metánszulfonamido-3- [2- (4-metánszulfonamido-3-metil-fenoxi)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin.

9. reakcióvázlat

0,18 ml metánszulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 0,36 g 7-amino-3- [2- (4-amino-3-metil-fenoxi)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin 30 ml piridinnel készített 0°C-ra hűtött oldatához és az elegyet tzután szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük, három ízben mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és háromszor telített sóoldattal. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, melyet metilén-kloriddal eldörzsölve szilárd anyag keletkezik. A szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,28 g cím szerinti termék keletkezik, op.: 173—174°C.

Analízis a CjiH^^OsSj képlet alapján, számított: C% 53,9; H% 6,25; N% 9,0; talált: C% 54,3; H% 6,3; N% 8,7.

'H-NMR (DMSO d6): 6=7,15 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 4,05 (6, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (széles s, 4H); 2,7 (széles s, 4H); 2,3 (s, 3H).

5. példa

A 2. példa alternatív módszere 7-metánszulfonamido-3-(4-metánszulfonamido-fenetil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-bénzazepin előállítása.

10. reakcióvázlat

0,21 g 7-metánszulfonamido-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin, 0,26 g 4-[2-(metánszulfonil-oxi)-etil] -metánszulfonilid (lásd a 0245997 számú európai szabadalmi bejelentés 7. példáját) és 0,12 ml trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk etanolban 24 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített sóoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumbán bepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-tól 5%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és átkristályosítáá után 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 190—193°C-on olvad.

Analízis a C2oH27N304S2 képlet alapján, talált: C% 55,1; H% 6,3; N% 9,4;

számított: C% 54,9; H% 6,2; N% 9,6.

7

A kővetkező előállítási példákkal az előző példák kiindulási anyagainak előállítását szemléltetjük.

1. előállítási példa

11. reakcióvázlat

7-Nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin

1 g l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepint (lásd P. Ruggli és társai, Helv. Chîm. Acta 18, 1388 (1935)) lassan hozzáadunk cseppenként 25 ml 1,5 g/ml sűrűségű, —10°C-ra hűtött kevert, füstölő salétromsavhoz. Még egy óra hosszat keverjük —10°C-on és a reakcióelegyet jégre öntjük, a csapadékot leszűrjük, szárítjuk, és a cím szerinti vegyületet .nitrátsó formájában kapjuk. Termelés 1,4 g. Egy mintát vízből átkristályosítva op.: 203— 204°C.

Analízis a C^H^NjOj.NHOa képlet alapján.

talált: C% 46,9; H% 5,4; N% 16,6;

számított: C% 47,05; H% 5,1; N% 16,5.

A nitrátsót vízben szuszpendáljuk, lehűtjük és 5 mól nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük, vízből átkristályosítjuk, szárítjuk és így 0,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 53—56°C-on olvad.

Analízis a C^H^NjOj képlet alapján, talált: C% 62,9; H% 6,45; N% 14,8;

számított: C% 62,5; H% 6,3; N% 14,6.

2. előállítási példa

7-Nitro-3-12- (4-nitro-fenoxi) -etil] -1,2,4,5- -tetrahidro-3H-3-benzazepin.

12. reakcióvázlat

0,7 g 7-nilro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepint, 0,73 g 2-(4-nitro-fenoxi)-etil-kloridot (C.A. (1955), 49 3163e), és 0,5 g nátrium-jodidot és kálium-karbonátot 50 ml acetonitrilben melegítünk, visszafolyató hűtő alatt 3 napig. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel, nátrium-karbonáttal majd kétszer telített sóval mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítunk. Eluálószerként 0-tól 1%-ig változó menynyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A terméket narancsszínű olaj formájában kapjak, termelés 1 g.

Analízis a C18H19N305 képlet alapján, talált: C% 60,5; H% 5,5; N% 11,9;

számított: C% 60,5; H% 5,4; N%11,8.

3. előállítási példa

7-Nitro-3- (4-nitro-fenetil) -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-hemihidrát.

13. reakcióvázlat

A cím szerinti vegyületet a 2. előállítási példában leírtak szerint kapjuk úgy, hogy 0,5 g 7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepint 0,6 g 4-nitro-fenetil-bromiddal reagáltatunk. 18 óra forralás után a cím szerinti ve-8

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65