199124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-szulfonamidok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyászati készítmények előállítására
199124 A módszer (szabad bázis) 6. reakcióvázlat 0,2 ml metánszulfonsav-anhidridet hozzáadunk 0,37 g 7-amino-3-[2-(4-amino-fenoxi)-etil] -l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin 30 ml piridinnel készített 0°C-ra lehűtött oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük, háromszor mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és háromszor telített sóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban lepároljuk. Olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítunk. Eluálószerként 0-tól 5%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Félig szilárd terméket kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk, leszűrünk és szárítunk. A cím szerinti terméket amorf por formájában kapjuk 0,19 g termeléssel, olvadáspontja nem éles. Analízis a C20H27N3O5S2 képlet alapján számított: C% 53,0; H% 6,00; N% 9,3; talált: C% 53,05; H% 6,1; N% 8,9. 'H NMR (CDCI3) 6=7,2 (d, 2H) ; 7,05 (q, 2H). 7,00 (s, 1H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 4H). A fenti reakciót megismételjük metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal etanolban szobahőmérsékleten és hasonló eredményeket kapunk. B) módszer (hidroklorid) 7. reakcióvázlat 70,3 g metánszulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 45 perc alatt 83 g 7-amino-3-[2-(4- -amino-fenoxi)-etil] -l,2,4,5-tetrahidro-3H-3- -benzazepin 700 ml N-metil-morfolinnal készített 0°C-ra hűtött és kevert oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk 15°C-ra melegedni és további 14,6 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az oldószert a csapadékról 3000 ml vízbe dekantáljuk. A vizes oldatot 2X500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A csapadékot az egyesített szerves extraktumokban felvesszük, 2X500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 500 ml metanolban felvesszük, amely 400 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxidot tartalmaz és 40°C-on fél óra hosszat keverjük. A metanolt vákuumban lepároljuk és a vizes réteget metilén-kloriddal kétszer mossuk. A vizes réteget 1000 ml vízzel hígítjuk és koncentrált sósavval a pH-t 6,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot granuláljuk, leszűrjük és vízzel mossuk, majd 60°C-on vákuumban szárítjuk. Termelés: 110,4 g. A terméket 1100 ml ipari metiiezett szeszből és 1320 ml metanolból átkristályosítjuk és így 73,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 221°C Analízis a C20H27N3O5S2.HCl képlet alapján. 5 4 számított: C% 49,0; H% 5,8; N% 8,6; 131-talált: C% 48,9; H% 5,8; N% 8,6; S% 13,0. 2. példa 7-Metánszu|fonamido-3- (4-metánszulfonamido-fenetil )-1,2,4,5-tetrahidro-3!H-3-benzazepin. A cím szerinti terméket, amely 184—187°C- on olvad, az 1. példa A) módszere szerint állítjuk elő a megfelelő diamino-vegyület metánszulfonsav-anhidriddel történő adlezésével, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 18 óra. A szolvát mennyiséget és minőségét 'H NMR-spektroszkópiásan vizsgáltuk. Analízis a C20H27N3O4S2.l/10 CH2C12 képlet alapján: számított: C% 54,1; H% 6,15; N% 9,4; talált: C% 53,9; H% 6,0; N% 9,3. 'H NMR (DMSO d6): 6=9,55 (széles s, 2H); 7,1 (q, 4H); 7,5 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 2,95 (s, 6H); 2,8 (széles s, 4H>; 2,65 (m, 8H). 3. példa 7-Metánszulfonamido-3- [2- (4-metánszulfonamido-2-metoxi-benzamido) -etil] -1,2,4,5- -tetrahidro-3H-3-benzazepin. 8. reakcióvázlat 0,155 ml metánszulfonil-kloridot hozzácsepegtetünk 7-amino-3- [2- (4-amino-2-metoxi-benzamido)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- -benzazepin piridinnel készített, 0°C-ra hűtött oldatához és a reakcióelegyet még 18 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Háromszor mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és háromszor telített sóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, lehűtjük és bepárolva olajat .kapunk, amelyben vékonyréteg-kromatográfiásan el nem reagált kiindulási anyag jelenlétét mutattuk ki. Az olajat piridinben felvesszük, 0,05 ml metánszulfonil-kloriddal kezeljük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Háromszor mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és háromszor telített sóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepárolva olajat kapunk. A kapott olajat ezután oszlopkromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítjuk és 0-tól 5%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A terméket tartalmazó, frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket színtelen hab formájában kapjuk, termelés 0,32 g. Analízis a C22H30N4O6S2 képlet alapján: talált: C% 51,7; H% 6,0; N% 10,6; számított: C% 51,7; H% 5,9; N% 11$. 'H-NMR (CDC13): 6=8,4 (széles s, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,05 (s, 2H); 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
