199120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199120 kát tartalmazzák. Ezek (a) töltőanyagok, például keményítő, tejcukor, nyerscukor, glükóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, polivinil-pirrolidon, (c) nedvességet megtartó anyagok, például glicerin, (d) szétesést elősegítő anyagok, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, (e) oldódást lassító anyagok, például paraffin és (f) reszorpciót gyorsító anyagok, például kvatemer ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós anyagok, például kaolin és bentonit és (i) sikosítóanyagok, például talkum, kalcium- vagy magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok, vagy az (a) — (i) pont alatt felsorolt anyagok elegyei. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázhatjuk is. A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák. Ilyenek a polietilén-glikolok, a zsírok, például a kakaóvaj és nagy szénatomszámú észterek (például 14 szénatomos alkoholnak 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere) vagy ezek elegye. Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzii-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsiraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidrofuril-alkoholt, polietilén-glikolokat és szorbitán-zsírsav-észtereket vagy ezek elegyét tartalmazzák. Parenterális alkalmazás céljára az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában is előállíthatjuk. A szuszpenziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, polioxi-etilén-szorbit- és szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek elegyét tartalmazhatják. Az előzőekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak színezékeket, konzerválószereket, valamint íz és illatjavító adalékokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, továbbá édesítő szert, például szacharint. A gyógyászati készítményekben a gyógyászatiig hatásos vegyületeket mintegy 0,1 — 99,5, előnyösen mintegy 0,5—95 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. 7 Az előzőekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmányunk szerint előállított vegyületeken kívül további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert módon, például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak a hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal való összekeverésével állítjuk elő. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy ezek sóit tartalmazzák, alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban a szénhidrát-anyagcserével kapcsolatos megbetegedések megelőzésére, a betegség kezelésére és/vagy gyógyítására. Mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösen a hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen mintegy 0,5—500 mg/kg, előnyösen 50—100 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk 24 óra alatt, adott esetben több egységnyi adag formájában. Az egységnyi adag a találmány szerinti hatóanyago(ka)t előnyösen mintegy 1—80, különösen 3—30 mg/kg testsúly mennyiségben tartalmazza. Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban a megadott adagolási mennyiségtől eltérni a kezelt betegtől, annak testsúlyától, a megbetegedés típusától és súlyosságától, a készítmény formájától és adagolási módjától, valamint az adagolás időtartamától, illetve az adagolás intervallumaitól függően. Egyes esetekben elegendő lehet a megadott mennyiségnél kisebb mennyiség alkalmazása, más esetekben az előzőekben megadott menynyiségnél nagyobb mennyiséget kell alkalmazni. A mindenkor szükséges optimális adagolást és alkalmazási módot a szakember határozza meg. Előállítási példa I. A kiindulási vegyület előállítása 1. példa 4- (2-Klór-fenil ) -l-etil-7-hidroxi-2-metil-5- -oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3- -karbonsav-izopropil-észter ((1) képletű vegyület) előállítása A eljárás 5 mmól 4-(2-klórfenil) - l-etil-2-formil-6- -metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3- -metil-észter-5-izopropil-észtert 40 mmól 2 n kálium-hidroxid-oldatban rövid ideig vízfürdőn 40°C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot aktív szénnel derítjük és sósavval megsavanyítjuk, majd a csapadékot leszívatjuk. Kitermelés 30%. Op.: 145—147°C. B eljárás 60 mmól diizopropil-aminhoz 100 ml tetrahidrofuránban 0°C hőmérsékleten nitrogén 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
