199120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199120

légkörben hozzáadunk 50 mmól butil-lítiumot. A reakcióelegyet lehűtjük —78°C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 50 ml 4-(2-klór-fenil)-l-etil-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észternek tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —78°C hőmérsékleten és a kapott oldatot nitrogén segítségével 50 mmól brómnak 50 ml tetrahidrofuránban készített oldatába szivattyúzzuk, majd azonnal hozzáadunk 50 mmól ciklohexént és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, dimetil-szulfoxidban oldjuk és kezdődő zavarosodásig vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 2 óráig állni hagyjuk, vízzel kicsapatjuk, leszívatjuk és kloroform/metanol 9:1 elegyével kovasavgélen elválasztjuk.

Kitermelés 30%.

Op.: 145—147°C.

II. A végtermék előállítása

2. példa

4- (2-Klór-fenil) -5,7-dioxo-1 -etil-2-metil-1,

4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észter ((2) képletű vegyület) előállítása

3,9 g (10 mmól) 4-(2-klór-fenil)-l-etil-7- -hidroxi-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrof uro[3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észtert feloldunk 6 ml abszolút dimetil-szulfoxidban és a kapott oldatot jéghűtés közben 3 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk (toluol/etil-acetát 8:2) és a kapott sárga foltot izoláljuk. Bepárlás után a kapott terméket kevés metanollal kristályosítjuk, azonnal leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés 1,65 g (42,3%).

Op.: 87—90°C.

3. példa

4- (2-Klór-fenil) -1,4-dihidro-1 -etil-2-metil-piridin-3,5,6-trikarbonsav-3-izopropil-észter-dinátriumsó ((3) képletü vegyület) előál- 1 í t ásá

120 mg 4- (2-k!ór-fenil) -5,7-dioxo-1 -etil-2- -metil-1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3- -karbonsav-izopropil-észtert 20 ml terc-butanolban melegen oldunk és azonnal két ekvivalensnyi mennyiségű 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk. A kapott terméket fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés 120 mg.

Op.: amorf.

A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 4

9

4. példa

4-(2-Klór-fenil)-5,7-dioxo-lpropil-2-metil-l,4,5,7-tetrahidro-furo [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észter (kitermelés: 55%). Op.: 111°C.

6

'H-NMR (CD2C12) 6=0,85 (d,3H), 1,0 (t, 3H

1,1 (d,3H), 1,7 (m,2H),

2.5 (s,3H),4,0 (m,2H),

4.8 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,1—7,4 (m, 4H)

ppm.

5. példa

4-(3-Klór-f enil ) -5,7-dioxo-1 -etil-2-met il-1,

4.5.7- tetrahidrofuro [3,4-bJ piridin-3-karbonsav-izopropil-észter (kitermelés: 44%).

op.: 106°C.

'H-NMR (CD2C12) 6=0,95 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,0—4,3 (m, 2H),

4.9 (qq, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,1—7,3 (m, 4H) ppm.

6. példa

4- (2-Klór-fenil) -1,2-dimetil-5,7-dioxo-1,4,

5.7- tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észter op.: amorf (kitermelés 46%). 'H-NMR (CD2C12) 6=0,85 (d, 3H), 1,2 (d,

3H), 2,5 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,85 (hept., 1H),

5.5 (s, 1H), 7,1—7,4 (m, 4H) ppm.

7. példa

4-(3-Klór-2-tienil)-l-etil-2-metil-5,7-dioxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbon~ sav-izopropil-észter. op.: 133°C (kitermelés 62%).

'H-NMR (CDCI3) 6=1,0 (d,3H), 1,25 (d,3H)^

1.3 (t, 3H), 2,5 (s, 3H),

4.Q5 (qd, 1H), 4,3 (qd, 1H), 5,0 (hept., 1H), 5,4 (s, 1H), 6,85 (d, 1H),

7,2 (d, 1H) ppm.

8. példa

4- (2-Klór-fenil) -1 -etil-2-metil-5,7-dioxo-1,

4.5.7- tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izobutil-észter op.: amorf (kitermelés: 48%).

'H-NMR (CD2C12) 6=0,7 (d,3H),0,8 (d,3H),

1.3 (t, 3H), 1,8 (m, 1H),

2.5 (s, 3H), 3,7 (dd, 1H), 4,1 (qd, 1H), 4,2 (qd, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,1—7,4 (m, 4H) ppm.

9. példa (BAY W 6423) l-Etil-2-metil-4- (2-metil-fenil)-5,7-dioxo--1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-izopropil-észter op.: 117—118°C (kitermelés 65%).

'H-NMR (CDCI3) 6=0,8 (d, 3H), 1,2 (d,3H), 1,35 (t, 3H), 2,5 (s, 3H),

2,6 (s, 3H), 4,05 (qd, 1H), 4,25 (qd, 1H), 4,9 (hept., 1H), 5,2 (s, 1H) ppm.

A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65