199118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(dihidroindolil-etil)-szulfonamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199118 R4 jelentése hidrogénatom —, egy (IV) általános képletű szulfonsav-halogeniddel — a képletben R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenil-, csoport, és Y jelentése halogénatom —, és egy (V) általános képletű akril-nitriliel köeömbös oldószer jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében átalakítjuk, majd az N,N’-bisz-(ciano-etil)-vegyületet elhidrolizáljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) és (Ha) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot a C reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az eljárásban általában közbenső termékek is keletkeznek, amelyeket izolálhatunk. Ennek megfelelően az eljárás több eljárásfokozatban végezhető. Lehetséges a különböző eljárási lépések kombinálása is. A (III) általános képletű indolil-etil-aminok, a (IV) általános képletű szulfonsav-halogenidek és az (V) általános képletű akrilnitrilek ismert vegyületek és ismert módszerekkel előállíthatok (Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie (Szerves kémiai módszerek), IX. kötet, 407. és 547. oldal (1959); The Chemistry of Indöls (Indolok kémiája), Academis Press 1970; W. J. Honlihan, Indoles Part II, John Wiley & Sons, 1972). A találmány szerinti eljárásban oldószerként azokat a közömbös szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy halogén-szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén vagy triklór-etilén vagy ecetsav, toluol, acetonitril, nitro-metán, dimetil-formamid, hexametilfoszforsav-triamid, piridin és aceton. Természetesen ezeknek az oldószereknek az elegyeit is alkalmazhatjuk. Bázisként a bázisos reakcióban szokásos vegyületeket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém és az alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, így például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumhidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát, alkáli-alkoholátok, így például nátrium-metanolát és etanolát vagy kálium-metanolát vagy -etanolát, vagy szerves bázisok, így például a trietil-amin, piridin vagy 1-metil-piperidin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid vagy tetrabutil-ammónium-hidroxid. Az eljárást általában —20----|-100oC, előnyösen 0—80°C hőmérsékleten folytatjuk le. Az eljárást általában normál nyomáson végezzük, de alacsonyabb nyomáson vagy túlnyomáson is (például 0,5—10 bar nyomástartományban) dolgozhatunk. 5 4 Általában 1 mól indolil-etil-aminhoz 1 — 5 mól, előnyösen 1—2 mól, különösen előnyöd sen 1 mól szulfonsav-haíogenidet alkalmazunk. Akrilnitrilből általában 1 mól indolil-etil-aminhoz 1 —10 mól, előnyösen 1—5 mól, különösen előnyösen 3 mólt adagolunk. A hidrolízist általában bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -alkoholátok jelenlétében folytatjuk le. Előnyösen a következő bázisokat alkalmazhatjuk: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxid, vagy nátrium-, illetve kálium-metilát vagy -etilát. A hidrolízisnél általában 1 mól N,N’-bisz-ciano-etil-vegyülethez 1 —100 mól, előnyösen 2—50 mól bázist adagolunk. A találmány szerinti eljárásban indolil-etil-aminként a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: 2- (5-fluor-lH-indol-3-il ) -etil-amin, 2- (5-klór-1 H-indol-3-il) -etil-amin. A találmány szerinti eljárásban szulfonsav-halogenidként a ‘ köv- fkező vegyületeket alkalmazhatjuk: 4-klór-fenil-szulfonil-klorid, 4-fluor-fenil-szulfonil-klorid. A találmány szerinti eljárásban N-indolil-etil-szulfonamidként a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -1 H-indol-3-il] -etil] - -benzolszulfonamid, N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil ) -1 H-indol-3-il] -etil] - -benzolszulfonamid-nátriumsó, N- [2- [1- (2-karboxi-etil) -lH-indol-3-il} -etil] - -benzolszulfonamid-trietil-ammónium-só, N- [2- [1- (2-karboxi-etil)-lH-indol-3-iI] -etil] - - (4-fluor-fenil)-szulfonamid-trietil-ammónium-só, N- [2- [1- (2-karboxi-etil )-2-metil-lH-indol-3- -il] -etil] -(4-klór-fenil)-szulfonamid, N- (2- [ 1 - (2-karboxi-etil ) -2-metil-1 H-indol-3- -il] -etil] -(4-klór-fenil)-szulfonamid-trietil-ammónium-só, N- [2- (1- (2-karboxi-etii)-5-fluor-2-metil-lH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil) -szulfonamid. / Az új N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat, illetve ezek sóit gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. A hatóanyagok például trombocita aggregációt gátló és Tromboxan A2-antagonisztikus hatásúak. Előnyösen alkalmazhatjuk trombózis, tromboembólia, ischemia kezelésére, alkalmazhatjuk ezen kívül asztma elleni és allergia elleni szerként is. A hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké alakítjuk. Ilyen készítmények például a következők: tabletta, drazsé, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldatok, ezeknek a készítményeknek az előállításához felhasználhatunk közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat vagy oldószereket. A keverékben a gyógyászati szempontból hatá-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
