199118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(dihidroindolil-etil)-szulfonamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199118 sós vegyületből körülbelül 0,5—90 tömeg% mennyiséget alkalmazunk, vagyis olyan koncentrációban használjuk fel, amely elegendő ahhoz, hogy a megadott adagolási tartományt elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy vivőanyagokkal, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával formázzuk; ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben szerves oldószert oldódást segítő szerként felhasználhatunk. Segédanyagként a következő anyagokat, illetve vegyűleteket alkalmazhatjuk: víz, nemtoxikus szerves oldószer, így paraffin (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), vivőanyagok (például természetes kőzetlisztek, például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeálószerek (például poli (oxi-etílén) zsírsavészterek, poli(oxi-etilén)zsíralkohol éterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok (például lignin-szulfitszennyiúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (így például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolás szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták az említett vivőanyagokon kívül adalékokat is tartalmaznak, így például nátrium-citrátot, kálium-karbonátot és dikalcium-foszfátot egyéb pótanyagokkal, például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Tabletta készítéséhez felhasználhatunk ezenkívül még sikosító anyagokat, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is. Vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagokat az említett segédanyagokon kívül egyéb ízjavító anyagokkal és színanyagokkal keverjük. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagokat oldatokká alakítjuk, amelyhez megfelelő folyékony vivőanyagokat alkalmazunk. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 1 kg testtömegre számítva megfelelő hatás eléréséhez körülbelül 0,001 — 1 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,01—0,5 mg mennyiséget adagolunk. Orális alkalmazásnál az 1 kg-ra vonatkozó dózis körülbelül 0,01—20 mg, előnyösen 0,1 —10 mg. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy a megadott mennyiségtől eltérjünk, mégpedig a testsúlytól, illetve az adagolási módtól, a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedéstől, a gyógyszer formától és az adagolás időpont, illetve intervallumtól függően. Néhány esetben például elegendő, ha az előbb 7 említett minimális mennyiségnél kevesebbet adagolunk, miközben más esetekben az említett felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolásánál ajánlatos a fenti mennyiséget a nap során több egységdózisban adagolni. Előállítási példák 1. példa N-[2- [l-(2-Karboxi-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilJ -etil] -benzolszulfonamid (1) képletű vegyület előállítása 0,95 g <2 mmól) N- [2- [ 1 -(2-karboxi-etil)-lH-indol-j-il] -etil] -benzolszulfonamid-trietil -ammónium-sót szobahőmérsékleten 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és hozzáadunk 0. 23 g (2 mmól) trietil-szilánt. 10 órás állás után 2 n nátronlúg-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénsav-oldattal megsavanyítjuk, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, majd 100 g szilikagélen (Merck 0,63—0,2 mm) metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyévei tisztítjuk. Ily módon megkapjuk azt a frakciót, amely 0,68 g cím szerinti vegyületet tartalmaz viszkózus, olajos termék formájában. (R/=0,12, diklór-metán:etil-acetát= 100:2) A hidroklorid előállítására a terméket acetonban oldjuk és 3 ml 1 n sósav-oldattal elegyítjük. Vákuumban alaposan bepároljuk, és így 0,7 g (85%) tiszta maradékot kapunk. Op.: 70—80°C 2. példa (2) képletű vegyület előállítása N- [2- [ 1 - (2-Karboxi-etil ) -2,3-dihidro-1H-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil )-szül fonamid Az 1. példához hasonlóan 0,75 g (l,9mmól) N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil ) -1 H-indol-3-il] -etil] - -(4-fluor-fenil)-szulfonamidot trietil-szilánnal redukálunk. Ily módon 0,58 g viszkózus, olajos terméket kapunk. (R/=0,18, diklór-metán:etil-acetát= 100:2). A terméket hidrokloriddá alakítjuk (az 1. példához hasonló módon), és így 0,62 g (76% kitermelés) szilárd maradékot kapunk. Op.: 70—80°C. 3. példa (3) képletű vegyület előállítása N- [2- [ 1 - (2-Karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] -(4-klór-feniI)-szulfonamid 0,9 g (2,1 mmól) N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) - -2-metil-ÍH-indol-3-iI] -etil] -(4-klór-fenil)-szulfonamidot 10 ml trifluor-ecetsavban feloldunk, 0°C hőmérsékleten apránként hozzáadunk 1 g nátrium-ciano-bórhidridet. 2 óráig keverjük 0—5°C hőmérsékleten, majd a reakcióoldatot etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor telített konyhasó sóoldattal extra8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
