199118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(dihidroindolil-etil)-szulfonamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199118 or-metánszulfonsav. Ezeknek az oldószereknek az elegyeit is felhasználhatjuk. Savként a szokásos szerves savakat alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen a karbonsavak, így például az ecetsav, a propionsav, a klór-ecetsav, a diklór-ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, vagy a szulfonsav, így például a metánszulfonsav, etánszulfonsav, a toluolszulfonsav, a benzolszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav. A találmány szerinti hidrogénezésnél redukáiószerként a szokásos redukálószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen a hidridek, így például nátrium-bórhidrid, nátrium-cianobórhidrid, a tetrabutil-ammónium-bórhídrid, a tetrabutil-ammónium-ciano-bórhidrid. a tributil-ón-hidrid, a trietil-szilán, a dimetil-fenil-szilán vagy a trifenil-szilán. A hidrogénezést általában —40----|-80oC, előnyösen —20----f-60°C hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük. Az eljárásban alacsonyabb vagy magasabb nyomáson dolgozhatunk (például 0,5—5 bar nyomástartományban) . Általában 1 molekula (II) általános képletíí N-indolil-etil-szulíon-amidra vonatkoztatva 1—5, előnyösen 1 —1,5 molekula redukálószert alkalmazunk. Különösen előnyösen a reagensek moláris mennyiségét használjuk. A találmány szerinti eljárásban a vegyületek általában izomerelegyként keletkeznek, amelyeket szokásos módon, így például kristályosítással vagy előnyösen kromatográfiásan az egyes izomerekre választunk szét (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (Szénvegyületek sztereokémiája), McGraw Hill (1962); W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)). A találmány szerinti eljárást a következő módon folytatjuk le: Az N-indolil-etil-szulfonamidot közömbös oldószerben feloldjuk, majd a redukálószert apránként hozzáadagoljuk. A reakció befejezése után az elegyet extrakcióval és/vagy kromatográfiásan feldolgozzuk. Az (Ib) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat és sóit — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halogénatom, R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport oly módon állítjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot — a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ennek sóját közömbös oldószerben, adott esetben savval oxidáljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk. A fenti eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti. 3 Az eljárásban oxidálószerként előnyösen elektrofil oxidálószert alkalmazunk. Előnyös oxidálószerek például az N-bróm-szukcinimid, a halogének, így a klór- és a bróm- és a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös a bróm- és a dimetil-szulfoxid. Előnyösen az oxidáció dimetil-szulfoxiddal közömbös oldószerben sav jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként felhasználhatunk vizet vagy azokat a szokásosan alkalmazott közömbös szerves oldószereket, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etar A, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-mono- vagy glikol-dimetil-éter vagy a szénhidrogének, így például a benzol, toluol, xiloi vagy kőolajfrakciók (körülbelül 5—12 szénatomosak) vagy halogén-szénhidrogének, így például a metiién-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, vagy az 1,2- -diklór-etán vagy az ecetsav, trifluor-ecetsav vagy dimetil-szulfoxid. Az oxidációt adott esetben sav jelenlétében is elvégezhetjük. Savként az összes szokásosan alkalmazott szervetlen vagy szerves sav felhasználható. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen savak, így a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén -jodíd, a kénsav, a foszforsav vagy a szerves savak, így ecetsav, trifluor-ecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav, vagy szulfonsavak, így a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav. Az oxidációt általában 0—I00°C, előnyösen 20—60°C hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük, azonban dolgozhatunk alacsonyabb nyomáson és túlnyomáson is (például 0,5—5 bar nyomástartományban). Általában 1 mól (Ila) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidra vonatkoztatva 1—2 mól, előnyösen 1 —1,5 mól oxidálószert alkalmazunk. Különösen előnyösen moláris mennyiségű reagensekkel dolgozunk. A találmány szerinti eljárást például a következő módon folytathatjuk le: Az N-indolil-etil-szulfonamidot dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, amely egyúttal hígítószerként és oxidálószerként is szolgál, majd a szuszpenziót savval elegyítjük. A reakció befejezése után az.elegyet extrakcióval feldolgozzuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidok és ezek sói új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű indolil-etil-amint — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetü halogénatom, és 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
