199116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199116 tikus és szaluretikus hatás mellett az aterogén lipid frakciók szérum-szintjét csökkentő hatással is rendelkeznek. Az ilyen hatásprofil igen jelentős terápiái haladást képvisel az idősebb emberek magas vérnyomásának kezelésében. Az utóbbi évek számos közleményéből kitűnik, hogy az ateroszklerotikus plak keletkezését a véredény-endotéliumok sérülései előzik meg. Az ilyen andotélium-sérüléseket zsírsav-peroxidok okozhatják; így tehát az ilyen, lényegében az LDL-frakció által szállított lipid-peroxidok mennyiségének csökkentése szükségszerűen együtt jár az aterogén veszély csökkenésével. Kimutatható volt, hogy a találmány szerinti új vegyületek a lipid-peroxidáció mértékének tekinthető malon-dialdehid képződését gátolni tudják (IC50= =5X10T6 mól/liter). Az új vegyületeknek ez az antioxidativ hatás-komponense a szulfonilcsoport hidroxi-fenil-amino-szubsztituensének tulajdonítható. Meglepően erősen mutatkozik a találmány szerinti vegyületek antihipertenzív hatása in vitro a véredény-izommal (izolált aorta-csíkkal) végzett kísérletben. Az izolált aotra-csíkon a noraarenalinnal kiváltott kontrakciót az új vegyületek erősen gátolják: IC50— 1 CT4 mól/ /liter. Az e modellen mutatott hatás alapján az új vegyületek a legerősebb véredény-relaxáló diuretikumok közé sorolhatók. A fentiek szerint tehát a találmány szerinti új vegyületek nemcsak az ateroszklerózis kifejlődését csökkentik az aterogén koleszterin-frakció mennyiségének csökkentése és a magas vérnyomás csökkentése útján, hanem a lipid-peroxidok elbontása útján preventív módon gátolják is az ateroszklerotikus plak újbóli kialakulását. A találmány szerinti új vegyületek patkányon és majmon a jelenleg alkalmazott diuretikumokhoz, mint a hidroklórtiazidhoz és klórtalidonhoz hasonló szaluretikus és diuretikus hatást mutatnak. Ezen túlmenően huzamos ideig tartó hatásukkal is kitűnnek. így tehát ezek az új vegyületek igen alkalmasak diuretikus és szaluretikus hatásuk folytán a hipertóniás állapotok gyógykezelésére; az ismert diuretikumokhoz hasonló módon ezek az új vegyületek is kombinálhatok adott esetben más antihipertóniás hatóanyagokkal. Az (I) általános, képletű vegyületek legalább 0,5 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg és legfeljebb 10 mg/kg napi adagban alkalmazhatók; 75 kg átlagos testsúlyú felnőtt emberek esetében az előnyös napi adag 5 mg/kg-ig mehet. Az új vegyületek elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák és végbélkúpok alakjában elkészített gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók; parenterális (i. v., szubkután és intramuszkuláris) beadás céljaira ampullákba kiszerelt oldatok is készíthetők. A terápiás adagolási egységek hatóanyagtartalma 0,5 mg és 500 mg, előnyösen 10 mg és 300 mg között lehet tablettánként. 7 Az említett gyógyszerkészítmények a magas vérnyomás gyógykezelésére szolgáló készítményekben a szokásos töltő- és vivőanyagok mellett tartalmazhatnak valamely további antihipertenzív hatású szert is; az ilyen szerek példáiként a rezerpin, hidralazin, guanetidin, alfa-metil-dopa, klonidin említhetők. Tartalmazhatnak az ilyen készítmények valamely bétaszimpatikolitikus hatóanyagot’ például propanololt, vagy ACE-inhibitor hatású szert, például kaptoprilt, enalaprilt vagy ramiprilt is. Ezen kívül készíthetők kálium-visszatartó hatású vegyüieteket, mint aldoszteron-antagonistákat, pl. spironolaktont vagy pszeudoaldoszteron-antagonistákat, pl. triamterént vagy amiloridot tartalmazó kombinációs készítmények is. Tekintetbe jöhet egyidejű kálium-szubsztitúció is, különféle alkalmazási formák, mint drazsék, tabletták, pezsgőtabletták, kanalas orvosságok és hasonlók alkalmazásával. Terápiás szempontból előnyös lehet a találmány szerinti új vegyületek kombinálása antihiperurikémiás és/vagy urikoszurikus hatású vegyietekkel is; az ilyen kombinációk a xantin-oxidáz gátlása vagy a renális húgysavkiválasztás fokozása útján elkerülik a vér húgysavtartalmának erősebb növekedését. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; ezekben a példákban az olvadáspont,illetőleg bomlási pont értékek korrigálatlanok. 1. példa 5-{4-Klór- [ (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil) -szulfamoil] -fenil}r5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon a) 5-(3-Amino-4-klór-fenil)-5-hidroxi-1 -metil -2-pirrolidon 60 g 4-(3-amino-4-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 27,8 g trietil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 42,8 g klór-hangyasav-etilésztert adunk olyan ütemben, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10°C fölé. Az elegyet jégfürdőben további 10 percig keverjük, majd a hűtés fenntartása közben 35 g gázalakú metil-amin 250 ml tetrahidrofuránnai készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, ügyelve, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 25°C fölé. A reakcióelegyet a jégfürdőben további 45 percig keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és a kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etanolból átkristályosítva 154°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 62%. b) 5- (4-Klór-3-klór-szulfonil-fenil) -5-hidroxi-l-metil-2-pirroIidon 30,5 g 5-(3-amino-4-klór-fenil)-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon 300 ml 1:1 hígítású sósavval készített oldatához 0—5°C hőmérsékleten 9,9 g nátrium-nitrit 60 ml vízzel készült oldatát adjuk a sósavas oldat felülete 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
