199116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199116 alá adagolva. Az elegyet további hűtés alatt 10 percig keverjük, majd 15,2 g réz (II)-klorid-dihidrát és 450 ml kén-dioxiddal telített jégecetoldat elegyét adjuk kisebb adagokban hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd a szulfokloridot víz hozzáadása útján leválasztjuk és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az így kapott cím szerinti vegyület 137—I39°C-on olvad. Hozam: 68%. ej 5-{4-Klór-3- [ (3,5-diizopropil-4-hidroxi-íenil ) -szulíamoil] -fenil}-5-hidroxi-1 -metil-2- -pirrolidon 17,5 g 5- (4-klór-3-klór-szulfonil-fenil)-5- -hidroxi-l-metil-2-pirrolidon és 22,7 g trietil-amin 200 ml etil-acetáttal készített oldatához 29,1 g 4-amino-2,6-diizopropil-fenol 450 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját adjuk kisebb részletekben. Az elegyet 50°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal többször kirázzuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vörös színű amorf maradékhoz 250 ml diklór-metánt adunk, az elegyet felmelegítjük és dörzsöléssel megindítjuk a kristályosodást. A kristályosodó elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és — anélkül, hogy huzamosabb ideig állni hagynánk — acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 198—200°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 76%. 2. példa 5-{4-klór-3- [ (3,5-di(terc-butil) -4-hidroxi-fenil)-szulíamoil] -fenil}-5-hidroxi-1 -metil-2-pirrolidon Ezt a vegyületet az 1. példa c) szakaszában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-(4- -klór-3-klór-szulfonil-fenil) -5-hidroxi-1 -metil-2-pirrolidonból, 4-amino-2,6-di-terc-butil-fenollal trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján. A színtelen szilárd termék 120— 130°C-on olvad. Hozam: 42%. 3. példa 5-{4-Klór-3- {(3-terc-butil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-szulfamoil]-fenil]-5-hidroxi - 1 - -metil-2-pirrolidon Ezt a vegyületet is az 1. példa c) szakaszában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5- (4-klór-3-klór-szu lfonil-fenil )-5-hidroxi-1- -metil-2-pirrolidonból, 4-amino-2-terc-butil-6- -metil-fenollal trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján. A kapott színtelen szilárd termék 120°C-on olvad. Hozam: 72%. 4 4. példa 5- [4-Klór-3-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil)-fenil] -5-hidroxi-l-metil-2- -pirrolidon a) 4-[4-Klór-3-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szul famoíl)-fenil] -4-oxo-vajsav 9 17,2 g 3,5-diizopropil-4 - hidroxi - anilint 150 ml dioxánban oldunk, maid 9,8 g trietil-amint és ezt követően 4-(4-klór-3-klór-szulfonil-fenil)-4-oxo-vajsav 150 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 50°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vörös olajszerü maradékot vízben szuszpendáijuk, a szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist aktívszénnel kezeljük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk, az eluátumból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot n-hexán hozzáadásával kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 184—187°C-on olvad. Hozam: 87%. b) 5- [4-Klór-3-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil)-fenil] -5-hidroxi- 1-metil-2- -pirrolidon 4,6 g 4- [4-Klór-3- (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavat 50 ml tetrahidrofuránban az 1. példában leírthoz hasonló módon 1,06 g trietil-aminnal és 1,6 g klór-hangyasav-etilészterrel reagáltatunk, majd 4 g gázalakú metil-amin 50 ml tetrahidrofuránnai készített oldatában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, és diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyével eluálunk. Az eluátum bepárlása útján maradékként kapott terméket n-hexánból kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 195—199°C-on olvad. Hozam: 76%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 10 1. Eljárás az (I) általános képletü benzolszulfonamid-származékok — ebben a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése halogénatom, és a megfelelő (la) általános képletü nyíltláncú tautomerjeik — ebben a képletben R\ R2, R3 és Y a fent megadott jelentésuek — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3 és Y jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely, a karbonsav (X=OH) hidroxilcsoportja helyén álló reakcióképes szervetlen vagy szerves maradékot képvisel — a szokásos módon valamely (III) általános képletü primer aminnal — ahol R1 a fenti jelentésű — reagáltatunk; b) valamely (IV) általános képletü vegyüleicí — ahol R1 és Y jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (V) általános képletü aminnal — ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
