199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199104 magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 975 mg kristályos trifluor-acetamidot nyerünk, melynek olvadáspontja 78—80°C. A kapott 975 mg trifluor-acetamidot 20 ml száraz acetonban oldjuk, majd 2 g metil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot forráspontig melegítjük, 1 g száraz, porított kálium-hidroxidot, majd metil-jodid felesleget adunk hozzá. Az elegyet ezután 5 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és áz acetont lepároljuk belőle. A maradékhoz 20 ml vizet adunk és 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután ismét lehűtjük az elegyet és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 92—94°C olvadáspontú kristályos terméket nyerünk. A kapott terméket 3n izopropil-alkoholos hídrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Ily módon 12%-os hozammal 235 mg hidrogén-klorid sót nyerünk, melynek olvadáspontja 208—210°C. Magmágneses rezonancia spektrum (CHCI3): Ô 7,3 (7H, aromás csoport, HC1 és NH-CH3); 3,9 (1H, multiplet, CH-CH2NH2) 3,25 (2H, multiplet, CH2-NH2) ; 2,6 (3H, szinglet, NH-CH3); 0,8—1,9 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm. Tömegspektrum: molekulatömeg kémiai ionizálással M.S. 223 (M+l 234, szabad bázis). 7. példa 1 -(a- [ ( Dimetil-amino)-metil] -benzil )-cik-lohexanol-acetát előállítása 0,5 g (0,0025 mól) l-(a-[(dimetil-amino)-metilj-benzil)-ciklohexanolhoz 1 ml ecetsavanhidridet és 3 ml piridint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd olajosra pároljuk be. A piridinnyomokat az olajból toluolos azeotróp desztillálással távolítjuk el, majd a visszamaradó olajat 3n izopropil-alkoholos hidrogén-kloriddal a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid sójává alakítjuk. Ily módon 10%-os hozammal 70 mg kristályos terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 163—165°C. Magmágneses rezonancia spektrum (CHCI3): 6 7,35 (5H, szinglet, aromás); 4,2 (1H, multiplet, CH-CH2N-(CH3)2); 3,6 (2H, multiplet, CH2-N(CH3)2); 2,65 (6H, szinglet, N(CH3)2; 2,1 (3H, szinglet, 0-C-CH3); 0,9— 1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 289 (M+, szabad bázis). 8. példa 1- [Ciano-(p-klór-fenil )-metiI] -ciklohexanol előállítása Az 1. példa szerinti eljárással, de p-metoxi-fenil-acetonitril helyett ekvimoláris menynyiségű p-klór-fenil-acetonitrilt alkalmazva 17%-os hozammal 13,7 g 1-[ciano-(p-klór-13 8-fenil)-metil]-ciklohexanolt nyerünk. A termék olvadáspontja: 115—117°C. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 249 [(M-H)+ C.I.M.S.). 9. példa l-[2-amino-l-(4-klór-fenil)-etil] -ciklohe-xanol előállítása 3,5 g lítium-alumínium-hidridet 125 ml jéghideg tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben óvatosan hozzáadunk 2,5 ml tömény kénsavat. Egy óra múlva 100 ml tetrahidrofuránban oldott 15 g (0,06 mól) 1- [ciano-(p-klór-fenil)-metil) -ciklohexanolt csöpögtetünk gyorsan hozzá erős keverés és hűtés mellett. Újabb két óra elteltével 30.ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz elegyet, majd 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofurános fázist dekantáljuk, a maradékot jól kimossuk dietil-éterrel és etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk 80%-os hozammal. 12 g olajat nyerünk. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 253 [(M+l)+ C.I.M.S.). 10. példa l-[l-(4-klór-fenil)-2-(dimetii-amino)-etiI] -ciklohexanol előállítása 12,0 g (0,04 mól) l-[2-amino-l-(4-klór-fenil)-etil]-ciklohexanolhoz 13,7 ml formaldehid, 18,1 ml hangyasav és 160 ml víz elegyet adunk, majd a reakcióelegyet 100°C-on 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal jól kiextraháljuk és az extraktumot elöntjük. A visszamaradó vizes fázist jégben hűtjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 3 g kristályt kiszűrjük, majd 4n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Ily módon 24%-os hozammal 4,7 g 241—243°C olvadáspontú sót kapunk. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 281 [(M-H)+ C.I.M.S.]. Magmágneses rezonancia spektrum ő 7,35 (4H, szinglet, 4-klór helyettesítőre jellemző) , 3,65 (2H, multiplet, CH2-CHN (CH3) 2) 3,0 (1H, multiplet, CH2-CHN(CH3)2); 1,4 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm. 11. példa 1- ]l-(4-metoxi-feniI)-2-(metil-amino) --etil] -ciklohexanol előállítása A 6. példa szerinti eljárással, de az l-[a- (amino-metil)-benzil] -ciklohexanolt ekvimoláris mennyiségű l-[2-amino-l-(p-metoxi-fenil) -etil] -ciklohexanollal helyettesítve 164—- 16Ó°C olvadáspontú l-[l-(4-metoxi-fenil)-2-- (metil-amino) -etil] -ciklohexanol-hidrogén-klor'dot nyerünk. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 263 [(M+l)+ C.I.M.S.]. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
