199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199104

Magmágnesés rezonancia spektrum: Ô 7,28, 6,92 (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 3,76 (3H, szinglet, OMe);

3.4 (2H, multiplet, CH2-CHN(CH3)2; 2,9 (1H, multiplet, CH2CHN(CH3)2); 2,54 (3H, NCH3); 1,4 (10H, széles multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

12. példa

4-Bróm-N,N-dimetil-benzol-acetamid előállítása

50 g (0,233 mól) p-bróm-fenil-ecetsavat 500 ml metilén-kloridban oldunk és 23,3 ml (0,27 mól) oxalil-kloriddal és 0,5 ml DMF-nal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet négy órán át, a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot az oxalil-klorid eltávolítására vákuumban szárítjuk. A megmaradó anyagot 300 ml metilén-kloridban oldjuk és feleslegben lévő gáz formában lévő dimetil-áminnal kezeljük. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban újból oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, n-hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A barnássárga színű kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. Ily módon 91 %-os hozammal 51,2 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 73—76°C.

Elemzési eredmények a C10H12NOBr képlet alapján:

számított: C% = 45,59, H% = 4,96,

_ 5,79;

talált: C% = 48,98, H% = 5,14,

N% = 5,77.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHC13): 6 7,55 (4H, kvartét, aromás); 3,65 (2H, szinglet); 2,95 (6H, szinglet, N(CH3)2) ppm.

13. példa

l-[(4-Bróm-feniI)-(dimetil-amino-karbonil)-metil] -ciklohexanol előállítása

15 g (0,06 mól) 4-bróm-N,N-dimetil-benzol-amidot 25Ó ml száraz tetrahidrofuránban adunk és az oldatot —78°C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 43,3 ml (0,06 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk, az adagolás közben a hőmérsékletet mindig —70°C körül tartjuk. Narancsszínű csapadék képződik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 20 percig —70°C körtili hőmérsékleten tartjuk és

7.5 ml (0,07 mól) ciklohexanont adunk hozzá. Az elegyet további 50 percig — 78°C-on tartjuk,majd kevert, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket kristályosítjuk, szűrjük és izopropil-alkohollal mossuk. 46,5%-os hozammal 9,8 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 140—144°C.

15

Elemzési eredmények a C16H22N02Br képlet alapján:

számított: C% = 56,47, H% = 6,47,

N% =4,12;

talált: C% = 57,22, H% = 6,66,

N% =4,21.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHC13): 6 7,35 (4H, aromás csoport); 3,63 (1H, szinglet, CH-CON(CH3)2); 2,95 (6H, szinglet, N-(CH3)2); 1,45 (Í0H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

14. példa

1- (l-(4-bróm-fenll)-2-(dimetil-amino) --etil] -ciklohexanol előállítása

0,7 g lítium-alumínium-hidridet 25 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 0°C-ra hűtjük és óvatosan 0,5 ml tömény kénsavat hozzáadva in situ állítjuk elő az alumínium-hidridet. Az elegyet egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd gyorsan hozzácsepegtetünk 35 ml tetrahidrofuránban oldott 4 g (0,012 mól) 1- [(4-bróm-feniI)-(dimetil-amino-karbonil)-metil] -ciklohexanolt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 6 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán:víz elegyet, majd 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet ezután szűrjük, a fennmaradó anyagot etil-acetáttal alaposan átmossuk. Az egyesített szűrletet vízmentes kálium-kar-^ bonáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 92% - -os hozammal 3,5 g olajat nyerünk, melyet 4n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítunk.

Elemzési eredmények a C16H24NOBr.HCl képlet alapján:

számított: C% = 52,97, H% = 6,9,

N% = 3,86;

talált: C% =52,71, H% =6,63,

N% =3,71.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO): ő 7,4 (4H, aromás csoport); 3,55 (2H, düblet, CH-CH2N(CH3)2); 3,05 (1H, triplet, CH-CH2N(CH3)2); 2,63 (6H, szinglet, N-(CH3)2); 1,30 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

15. példa

1 -[ l-(3-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino) --etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-bróm-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva I- [l-(3-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino)-etil] - -ciidohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid- ' -sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 198—201°C.

Elemzési eredmények a Ci6H24NOBr.HCl képlet alapján:

számított: C% = 52,97, H% = 6,90,

N% = 3,86;

talált: C% = 52,84, H% = 6,92,

N% =3,99.

16. példa

1-[1 -(3-klór-fenil)-2-(dimetil-amino) --etil] ciklohexanol előállítása

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9