199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 199104 8 Vegyület H O m o ( yiiraól/l) NE 3-HT B vegyület ^,7 2,9 C vegyület 0,33 0,25 D vegyület 0,21 0,11 E vegyület 0, ló 0,32 F vegyület 0,11 0,23 G vegyület 0,07 0,08 A táblázatban közölt értékek azt mutatják, hogy az A és a C-G vegyöletek közel azonos hatásúak az ímipraminnai NE és 5-HT felvétel gátlásában, a B vegyület e téren is valamivel kevésbé hatékony. 3H-QNB kötődés gátlása A QNB receptor kötődési vizsgálatban az A és C-G vegyületek IC50 értéke > 10‘5 mól/1, így gyakorlatilag inaktívnak tekinthetők. Az imipramin és a DMI K< értékei 37 nmól/1 és 50 nmól/1. Ezek az eredmények arra a következtetésre vezetnek, hogy a triciklusos antidepresszánsoktól eltérően az A és a C-G vegyületek nem bírnak muscarinos antikolinerg hatással. Tengerimalac ileum carbachollal stimulált összehúzódásának gátlása Míg 1 pmól/1 imipramin K2 = 100 nmól/1 körüli értéket ad tengerimalac ileum carbaduollal stimulált összehúzódása ellen, az A vegyület 1 pmól/1 koncentrációban hatástalan. Ez az eredmény azt a feltételezést támasztja alá, hogy az A vegyület nem bír muscarinos antikolinerg hatással. 3H-pirilamin kötés gátlása Míg a DMI pirilamin kötéssel szemben K/ = 124 nmól/1 értéket mutat, az A vegyület inaktív. A D-G vegyületek IC50 > 10-5 mól/1 hatást fejtenek ki. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a triciklusos antidepresszánsoktól eltérően az A és a D-G vegyületek nem bírnak hisztamingátló hatással. Tengerimaiac ileum hisztaminnal stimulált összehúzódásának gátlása 1 pmól/1 imipramin a tengerimalc ileum hisztaminnal stimulált összehúzódását gátolja, az inhibiciós konstans értéke Kp = 8 nmól/ /I körüli. Ezzel ellentétben az A vegyület 1 pmól/1 koncentrációban hatástalan. Fenti eredmény szerint az A vegyület nem bír hisztamingátló hatással. Antagonizmus reszerpinnel indukált hipotermiával Megállapítottuk az A-G vegyületek minimális hatásos dózisait reszerpinnel indukált hipotermia antagonistájaként. A vizsgálatot 8—8 egérből álló csoportokon végeztük, a demetil-imipramin (DMI) hatását is vizsgáltuk. A következő eredményeket kaptuk: Vegyület Dózis mg/kg (i.p.) DMI 0,4 A 10,0 (és p.a.) B 30,0 C 10,0 D 3,0 E 1,0 F 1,0 G 3,0 A vizsgálandó vegyület beadása előtt 18 órával minden egér 5 mg/kg reszerpint kapott szubkután. A DMI és az A-G vegyületek közelítőleg egyformán hatásosak a reszerpinnel indukált hipotermia ellen. A B vegyület kevésbé hatásos az A vegyületnél, a C vegyület közel azonos hatású, mint az A vegyület, a D és a G vegyületek körülbelül háromszor erősebb hatásúak, az E és az F vegyületek pedig körülbelül tízszer erősebb hatásúak a fenti vizsgálatban, mint az A vegyület. Ennek folytán a találmány szerinti eljárás végtermékeként kapott vegyületek hatásosak depresszió kezelésére, adagolásuk orálisan vagy parenterálisan, a depressziós tünetek csökkentéséhez szükséges mennyiségben történik. Az esetenként alkalmazandó antidpresszáns szer mennyisége a depressziós állapot súlyosságától és természetétől, a kezelendő állattól és a tünetek csillapításának kívánt mértékétől függ. Humán alkalmazás esetén az orális dózis 2—50 mg, mely menynyiséget megfelelő adagolás szerint adunk be. Intramuszkuláris alkalmazás esetén a dózis 1—25 mg, mely az orálishoz közelálló dózistartomány. A terápiát, mint más antidepresszánsok esetén is alacsonyabb dózissal kezdjük, majd a dózist a tünetek kívánt enyhüléséig növeljük. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
