199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199104 Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények. A készítmények bármely szokásos orális adagolásra alkalmas formában előállíthatok, lehetnek például tabletták, kapszulák, folyékony készítmények, mint elixírek és szuszpenziók, tartalmazhatnak különféle szinező- és aromaanyagokat, stabilizálószereket, szint elfedő anyagokat. Az orális készítmények a hatóanyagon kívül különféle, a tablettázásnál szokásosan használt anyagot, például keményítőt, kalcium-karbonátot, laktózt, szacharózt és dikálcium-foszfátot tartalmazhatnak a tabletta illetve a kapszula készítés elősegítésére. Kívánt esetben sikosítóanyagként magnézium-sztearát alkalmazható. A hatóanyagot oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk gyógyászati célra alkalmas steril folyékony hordozóanyagban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében. Parenterális injekció céljára folyékony hordozóanyag előnyösen megfelelő. Ha a hatóanyag oldhatósága elegendő, hordozóként sóoldatot használhatunk, ha kevéssé oldható, gyakran megfelelő szerves oldószerben, például vizes propilén-glikolban vagy polietilén-glikolban oldjuk. A propilén-glikolt általában 10—75 súly%-os vizes oldata formájában használjuk. Készíthetők folyékony készítmények a finoman aprított hatóanyagot vizes keményítő- vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva vagy alkalmas olaj, például földimogyoróolaj alkalmazásával is. A folyékony gyógyászati készítmények steril oldatok vagy szuszpenziók, melyek intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekcióként alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák formájában szereljük ki. Ilyen formájában a készítmény a hatóanyag megfelelő dózisát tartalmazó dózisegységekre van felosztva; a dózisegység lehet csomagolva kiszerelt is, például csomagolt por, fiola vagy ampulla. A dózisegység lehet a kapszula, az ostyatokba zárt készítmény vagy a tabletta maga vagy ezek megfelelő jnennyisége egybecsomagolva. A készítmény flózisegységnyi mennyiségében a hatóanyag mennyisége 2 mg vagy az alatti értéktől 50 mg vagy ezt meghaladó értékig terjedhet, ezt az adott esetben szükséges aktivitás és a hatóanyag fajlagos aktivitása szabja meg. A következőkben a találmány szerinti eljárást példák segítségével mutatjuk be. 1. példa 1- [Ciano-(p-metoxi-fenil)-metil] -ciklohe-xanol előállítása 250 ml száraz tetrahidrofuránhoz 50 g (0,3 mól) p-metoxi-fenil-acetonitrilt adunk és az oldatot —70°C-ra hütjük. Az oldathoz keverés közben 210 ml (0,3 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk. Az elegy 9 6 hőmérsékletét —50°C alatt tartjuk, sárga csapadék válik ki. Az adagolás befejezése után az elegyet még 30 percig —50°C-on tartjuk, majd 35 ml (0,3 mól) ciklohexanont adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét még 45 percig —50°C-on tartjuk, majd hagyjuk 0°C-ra emelkedni és telített ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 30%-os hozammal 25,2 g kristályos terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 125—127°C. (A hozam az anyalúgtól kapott második nyeredékkel növelhető) . Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 245 [(M-f 1)+ C.I.M.S.]. Magmágneses rezonancia spektrum: 6 7,32 6,95; (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 3,8 (3H, szinglet, 0-CH3); 3,76 (IH, szinglet, CH-CN); 1,56 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm. 2. példa 1- [2-amino-l-(p-metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanol előállítása 12,0 g (0,05 mól) l-[ciano-(p-metoxi-fe- nil)-metilj -ciklohexanolt melegítés közben feloldunk 250 ml 20 térf./térf% ammónia, etil-alkohol elegyben, majd Parr készülékben 2,8 g 5% fémtartalmú alumínium-oxid hordozós ródium katalizátoron hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből, etil-alkohollal jól átmossuk, majd az egyesített szűrleteket bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így 99%-os hozammal, 12,0 g olajat nyerünk. Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 249 [(M+l) + C.I.M.S.]. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kloroform.metil-alkohol.ecetsav 80:10:10 térfogat arányú elegyét használva futtatóként egyetlen foltot kaptunk, mely ninhidrin pozitív. 3. példa 5-(4-metoxi-fenil)-3-metll-3-aza-l-oxa - -spiro-(5.5)-undekán ésl-[2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil )-etil] -ciklohexano előállítása 12 g (0,048 mól) l-[2-amino-l-(p-metoxi-íenil)-etil]-ciklohexanolt 11 ml formaldehid, 14,5 ml 88%-os hangyasav és 125 ml víz elegyével hozzuk össze, majd 100°C-on 5 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot eldobjuk, a vizes fázist jégbe hűtjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 8 g olajos maradékot nyerünk. Ezt az elegyet. 1 kg Mallinckrodt Silicar CC7 szilikagélen kromatografáljuk, a folyamatot vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal, futtatószerként etil-al-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85
