199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199104 Ezután az elegyet —78°C körüli hőmérsékletre hütjűk és hexánban oldott 71,6 ml (1,2 ekvivalens) l,6n n-butil-lítiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 20 ml (2,0 ekvivalens) ciklohexanont adunk hozzá. Ezután az elegyet még egy órán át keverjük —78°C-on, majd telített, vizes ammónium-kiorid-oldatba öntjük. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon nyers 1- [ (4-amino-fenil) - (dimetil-amino-kar- bonil)-metil]-ciklohexanolt nyerünk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon 1% metil-alkohol-tartalmú metilén-klorid eluens alkalmazásával kromatografálva 16 g lényegében, tiszta fehér szilárd anyagot-nyerünk. Az anyagot etil-alkoholból kétszer átkristályosítva 169— 170°C olvadáspontú terméket nyerünk. Elemzési eredmények a Ci6H2402N2 képlet alapján: számított: C% = 69,51, H% = 8,77, N% = 10,14; talált: C% = 69,69, H% = 8,96, N% = 10,26. 5.0 g (0,018 mól) fenti amidot 300 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és hozzácsepegtetjük 1,1 g lítium:alumínium-hidrid és 8,0 ml tömény kénsav 200 ml tetrahidrofuránban lévő 0°C-os elegyéhez. Az elegyet 0°C-on 5 órán át keverjük, majd a reagensfelesleget az elegyhez 4 ml 50:50 arányú tetrahidrofurán:víz elegyet, majd 4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 4 ml vizet csepegtetve elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a csapadékot néhányszor átmossuk tetrahidrófuránnal. A szűrleteket egyesítjük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 80%-os hozammal 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában. Ezt a feleslegben lévő oxálsavval etil-acetátban kezelve dioxalátsót nyerünk, mely 105°C-on bomlás közben olvad. Elemzési eredmények a C20H30N2O9 képlet alapján: számított: C% = 54,28, H% = 6,84, N% = 6,33; talált: C% = 53,96, H% = 6,83, N% = 6,24. 34. példa I-[l-(4-nitro-fenil)-2-dimetil-amino-etil] --ciklohexanol előállítása 2.0 g (7,6 mmól) 1 - [ 1 - (4-amino-fenil) -2- -dimetil-amino-etil]-ciklohexanolt 50 ml meti- lén-kloridban oldunk és hozzácsepegtetjük 2,2 g (2,5 ekvivalens) nitrozónium-tetrafluo- ro-borát kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz 100 ml vizet adunk. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 2,0 g rezet tartalmazó 200 ml In nátrium-nitrit-elegyhez és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd eti23 lén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 89%-os hozammal 2,0 g cim szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. Az anyagot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatból átkristályosítva hidrogén-kloridsót nyerünk, melynek olvadáspontja 211 — 212°C. Elemzési eredmények a C,6H2403N2 képlet alapján: számított: C% = 58,42, H% = 7,37, N% = 8,52; talált: C% = 58,03, H% = 7,53, N% = 8,69. 35. példa 1- [2-(dimetil-amlno)-l-(3-bróm-4-metoxi-fenil )-etil] -ciklohexanol előállítása A3, példa szerinti eljárással, de l-[2-amino-l-p-(metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanol helyett ekvimoláris mennyiségű 1-[2-amino-l- -(3-bróm-4-metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanolt alkalmazva és az elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forralva cím szerinti vegyületet nyerjük. A termék olvadáspontja 218— 220°C. Elemzési eredmények a C17H26N02Br.HCl képlet alapján: számított: C% = 57,98, H% = 6,92, N% = 3,56; talált: C% = 51,57, H% = 6,79, N% = 3,46. 36. példa l-[2-(dimetil-amino-l-(4-metoxi-fenil) --1-metil-etil] -ciklohexanol előállítása 14,7 g (0,10 mól) p-metoxi-fenil-aceto- nitrilt 250 ml Száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot szárazjég/izopropil-alkohol fürdőbe tesszük, és nitrogénatomoszféra alá helyezzük. Az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 69,0 ml (0,11 mól) 1,6 mól/l-es n-butil-lítiumot és az elegyet —78°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A nitril lítiumsója ez idő alatt sárga csapadékként kiválik. Ezután az elegyhez 71,0 g (0.50 mól) metil-jodidot adunk és a keverést még egy órán át folytatjuk továbbra is —78°C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet telített ammónium-klorid oldatba öntjük, majd a terméket dietil-éterbe extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk és FloriselenR engedjük át. Ezt követő bepárlás révén 15,0 g a-(p-metoxi-fenil)-propionitrilt nyerünk narancssárga olaj formájában. A kapott a-(p-metoxi-fenil)-propionitrilt 250 ml tetrahidrofuránban oldjuk és szárazjég/izopropil-alkohol fürdőben —78°C-ra hűtjük. Az oldathoz 30 perc alatt 69,0 ml 1,6 mól/ /1-es n-butil-lítiumot adunk és az elegyet egy órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután 20 ml ciklohexanont adunk az elegyhez és —78°C-on még egy órán át keverjük. Az elegyet ezután telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd dietil-éterrel 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
