199073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított, flunarizine-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199073 B 2 A találmány tárgya eljárás javított, flunarazine-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására. A hatásos orális terápia leginkább kritikus faktora miuden bizonnyal a hatóanyag 5 gasztrointesztinális traktusban történő abszorpciójának sebessége és mértéke. A terápia sikertelensége vagy a mellékhatások gyakran függenek össze a nem megfelelő abszorbeálódással. A hatóanyag fiziko-kémiai io tulajdonságain túlmenően a szisztémás hatóanyagfelvételt igen sokféle fiziológiai tényező befolyásolhatja. így például a gasztrointesztinális traktus tartalma és pH-értéke, a gyomor kiürülése, a bélrendszeren belüli áthula- 15 das ideje és a metabolizmusa, gyógyszer-élelmiszer és gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, különböző megbetegedések és fiziológiai rendellenességek mind-mind lényeges tényezők a hatóanyag abszorpciójának me ne- 20 tében. Ismeretes, hogy a fiziológiai okokból vagy anti-savak semlegesítése útján vagy a Hz-antagonisták által a gyomorsav kiválasztásában bekövetkező gátlás eredményeképpen jelentkező gyomorbeli pH-változás jelentősen 25 csökkentheti a hatóanyagok abszorpcióját. Különösen enyhén bázikus hatóanyagok esetében van szükség savas környezetre az optimális oldódás céljából, és igy, következésképpen ezeknek az anyagoknak az abszorp- 30 ciója gyakran gátlást szenved. Egyes esetekben várható az orális biológiai hozzáférhetőségben különbség jelentkezése akkor, ha a gyomorban a pH-érték nő, és igy ez a jelenség jelentős befolyással van egy hatóanyag 35 hatékonyságára. A fentiekből világos, hogy az ilyen típusú hatóanyagokkal hatékony terápia biztosítása nagymértékben függ a gasztrointesztinális pH-körülmények kedvezőbb voltétól. Az 40 ilyen anyagokkal végzett kezelés megjavítása céljából a legvégső cél az lehet, hogy a hatóanyag abszorpciója függetlenné váljon a pH értékétől. Felismertük, hogy a flunarazine fantá- 45 zianevű hatóanyag, azaz az (E)-l~lbisz(4-fluor-fenil)-metil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin biológiai hozzáIélhetősége megnövelhető és stabilizálható, sőt a pH változásaitól függetlenné tehető úgy, hogy ezt a vegyületet 50 olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek a későbbiekben ismertetésre kerülő törökvörösolaj-származékokat tartalmazzák hordozóanyagként. A flunarazine enyhe bázis, meglehetősen 55 lipofil és gyengén oldódik semleges vagy quasi semleges vizes közegekben. A gyomorbeli pH értékének növekedése kétség kívül negatívan befolyásolja ennek a vegyületnek az orális biológiai hozzáférhetőségét és 60 bizonyos mértékben kihat hatékonyságára. Minthogy a flunarazine fő hatásterülete az agyi vérkeringési és a perifériális vérkeringési rendszer javítása, felhasználása elsősorban idősebb betegeknél történik, nyak ran az 65 ilyen betegeknél gyakori előfordulásúak t gasztrointesztinális rendellenességek, igi például az aklórhidria, reflux-nyelőcsógyulladás, gyomor- és nyombélfekélyek és a gasztril.isz, amelyek befolyásolják a normális gyomorsav kiválasztást. Figyelembe véve azt ; tényt, hogy a flunarazine gyakran este kerü beadásra, a csökkent mértékű éjszakai gyo morsav kiválasztás még tovább fokozhatja kedvezőtlen körülményeket. A fentiek alapján találmány tárgya el járás olyan gyógyászat. Készítmények elöálli tására, amelyek egy speciális hordozóanya got, kívánt esetben egy vagy több tová.bb a gyógyszergyártásban szokásosan használ hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot é hatóanyagként az (I) általános képletu ve gyületet vagy az utóbbi valamely gyógyászé tilag elfogadható savaddiciós sóját vág sztereokémiái izomer formáját tartalmazzák. Az (I) képletu vegyület, valamint emlí tett származékai a 3 773 939 számú amerik; egyesült államokbeli szabadalmi leírásból is mertek, illetve az ott ismertetett módon állit hatók elő. A kettóskőtéshez kapcsolódó helyettes: tőket (E)-konfigurációban tartalmazó (I) kél letű vegyületet általában a flunarazine fanti zianév alatt említik. Ez a vegyület manapsé edlerjedt.en kerül felhasználásra mint ant hisztamin hatóanyag, illetve az agyi és/vag perifériális keringési rendellenességek keze lésére alkalmas hatóanyag, továbbá szédült és mozgásbetegség elleni hatóanyag. A találmány szerinti eljárással elóállithe tó gyógyászati készítményekben az (I) képit tű vegyületet felhasználhatjuk önmagábf vagy pedig savaddiciós sója formájában, i utóbbi előállítható úgy, hogy a szabad báz sós formát egy alkalmas savval, igy szerve len savukkal, például egy hidrogén-halogt niddel (így például hidrogén-kloriddal vaj hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavai vagy foszforsavval; vagy pedig e^ szerves savval, így például ecetsavval, pr pionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-pr pionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dika bonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-c karbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavv. (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-buté -dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dika bonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbo savval, melánszulfonsavval, etánszulfonsa val, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszt fonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, -hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hid oxi-berizoesavval reagáltatjuk. A leírásban a .flunarazine' kifejez alatt egyaránt értjük az (E)-l-[bisz(4-fluc -fenil)-metil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazint, valamint gyógyászatilag elfogadht savaddiciós sóit. A találmány szerinti eljárással előáll: haló gyógyászati készítményekben hordoz anyagként felit . nálható felületaktív anj
