199073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított, flunarizine-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 199073 B 4 gok polietoxilezett török vörősola jók vagy hidrogénezett török vörösolajok, amelyeket úgy kapunk, hogy egy mól ilyen olajat 30-50 mól, különösen előnyösen kb. 35 vagy kb. 40 mól etilén-oxiddal reagáltatunk. A kereskedelmi forgalomban kapható polietoxilezett lörök vörősola jókat vagy hidrogénezett törökvörósolajokat a Cremophor EL vagy Cremophor RH márkanév alatt forgalmazzák; az előbbi a törőkvörősolaj etilén-oxiddal végbemenő reakciójának terméke, mig az utóbbi a hidrogénezett tőrőkvörösolaj etilén-oxiddal végbemenő reakciójának a terméke; a legelőnyösebb termékeket tehát akkor kapják, amikor 1 mól tőrökvörösolajat mintegy 40 mól etilén-oxiddal reagáltatnak (ez a Cremophor EL) vagy 1 mól hidrogénezett törökvörösolajat mintegy 40 mól etilén-oxiddal reagáltatnak (ez a Cremophor RH-40). Az ilyen Cremophor termékeket a BASF (Ludwigshafen, NSZK) cég hozza forgalomba. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtásakor a hatóanyagot az említett speciális hordozóanyaggal és kivánt esetben további hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverés útján alakítjuk gyógyászati készítménnyé. Az utóbb említett hordozóés/vagy egyéb segédanyagok pontos minősége a konkrét beadási formától függ. A találmány szerinti eljárással előállítható . gyógyászati készitmények elkészíthetők célszerűen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózis formájában, mely beadási módok közül az orális beadás a leginkább előnyös. Az orális beadásra alkalmas dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük az orális folyékony készítményeket, igy a szuszpenziókat, szirupokat, elixireket és oldatokat; vagy továbbá a porokat, pilulákat., kapszulákat és a tablettákat. A parenterális készítményekre példaképpen megemlíthetjük az injektálható oldatokat, mig a rektálisan beadható készítményekre például a kúpokat. Beadásuk könynyű voltára tekintettel a leginkább előnyös orálisan beadható dózisegységek a tabletták és a kapszulák. Az orális beadásra alkalmas készítmények esetében a korábbiakban említett hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok a legkülönbözőbbek lehetnek, igy például az orálisan beadható folyékony készitmények. esetében ezekre az anyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, glikolokat, olajokat és az alkoholokat, mig a szilárd készitmények esetében a kemény!tőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokai, kötőanyagokat, sűrítőanyagokat és a szétesést elősegítő ágenseket. A parenterális készitmények esetében ugyanezekre a segédanyagokra megemlíthetjük a steril vizet, a sóoldatot, a glükózoldatot vagy a sóoldat és a glükózoldat elegyét. Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményekhez 3 speciális hordozóanyagot a beadási módtól függően választjuk meg. így például szilárd készitmények, például kapszulák, tabletták, pilulák vagy porok esetében a speciális hordozóanyag előnyösen szilárd, mig folyékony 5 vagy félig folyékony speciális hordozóanyagok alkalmazása esetén egy megfelelő további segédanyagot, igy például egy kötőanyagot vagy sűrítőanyagot kell alkalmazni. Különösen előnyös a találmány szerinti 10 gyógyászati készítményeket olyan formában elkészíteni, amelyek eg-ségdózis formájúnk, hiszen ezek beadása > ,;yszerű és a dózis mindig azonos. .Dózisé^, ség* alatt a leírásban olyan fizikailag diszkrét egységeket ér- 15 tünk, amelyek alkalmasak egységdózis bejuttatására úgy, hogy mindegyik ilyen diszkrét egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mely mennyiséget úgy választjuk meg, hogy az elérni kivánt gyógyé- 20 szati hatás biztosított legyen. Az ilyen egységdózisokra példaképpen megemlithetjük a tablettákat (beleértve a bevonat nélküli vagy a bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készitménye- 25 két, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, illetve teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket, valamint ezek többszörös adagjait. Az előzőekben említett, speciális ' hordo- 30 zóanyagként egy polietoxilezett törökvörösolajat vagy hidrogénezett tőrökvörösolajat tartalmazó készítményeket a leginkább célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a speciális hordozóanyagot addig melegítjük, mig az fo- 35 lyékony vagy félig folyékony lesz és ezután vagy ezzel egyidejűleg alaposan összekeverjük a hordozóanyagot a hatóanyaggal. Az igy kapott keveréket ezután lehűlni hagyjuk. Ha célszerű, még a meleg elegyet töltjük be 40 megfelelő kapszulákba, közelebbről kemény zselatin kapszulákba, amelyeket azután lezárunk. Ilyen módon a hatóanyag finoman oszlik el a hordozóanyagban, igy a diszpergálás mértékétől függően egy úgynevezett szilárd 45 diszperziót vagy szilárd oldatot kapunk. összehasonlítva a hatóanyagként az (I) képletű vegyületet tartalmazó, a szakirodalomból ismert gyógyászati készítményekkel, a találmány szerinti eljárással előállítható 50 gyógyászati készítményeknek az az előnye, hogy a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége megnövelt. Ennek eredményeképpen kisebb mennyiségű hatóanyagot szükséges beadni az elérni kivánt terápiás hatás biztosítása cél- 55 jából. Továbbá, ha a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készitményeket hasznosítjuk, akkor kisebb a bizonytalanság a hatóanyagnak a vérplazmában jelentkező aktuális szintje vonatkozásában a hatóanyag 60 e£y a(lott mennyiségének beadása után, miáltal az elérhető vérplazma-tükör kevésbé függ a fiziko-kémiai és/vagy fiziológiai paraméterektől. Közelebbről, a gasztrointesztinális traktusban a pH ingadozásai és különösen a 65 gyomorsav pH-ja ingadozásainak a befolyása 4
