198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 mmól) 3-nitro-2-piridin-szulfenil-kloridot és az elcgyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást metanol és metilén-klorid 1:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az anyagot kloroform és hexán eiegyébő! újra kicsapva 210 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 887 — 90 °C. Elemanalízis eredmények a C42H47N70gS2 összegképlet alapján: számított: C = 59,91%,H = 5,63%,N = 11,65%,S = 7,62%; talált: C - 60,18%,H = 5,94%,N = 11,31%,S = 7,40%. (e) Elil-NSL-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino-3-merkapto-6- metil-heptanoát 170 mg (0,20 mmól) etil-N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-4(S)-amino- 3-(3-nitro-2-piridil-dilio)-6-metil-heplanoátot 10 ml metanolban oldunk, az oldathoz 2 — 3 csepp 4 n dioxános hidrogén-kloridot, továbbá 100 mg (0,5 mmól) tribulil-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Sephadex LH-20-on oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanollal végezzük. A kapott por alakú terméket etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és a maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből újra kicsapjuk. 82 mg cím szerinti vegyülelet kapunk, olvadáspontja 70 — 75 °C. Tömegspektrum (FAB) m/e: 687 (M + ). 29 29, példa Izopropil-4(S)-[N’-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoát előállítása Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,2 g (2,4 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidin-hidrazidot és 0,61 g izopropil-4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoát-hidrogén-kloridol használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1-5:1 térfogatarányú elegyével végezzük, grádiens eluciós módszerrel. Az oldószert a kívánt vegyülctet tartalmazó frakciókból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étcrt adunk. A megszilárdult anyagot finomra porítjuk és szűréssel elválasztjuk. 0,52 g cím szerinti vegyületel kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 114 —117 °C; (o]22D “ -57,0° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C37H47N5O7.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C = 65,69%,H =6,96%,N = 10,08%; talált: C~ 65,98%, H = 6,59%, N = 10,36%. i 30. példa Izopropil-4(S)-[N-(terc-butoxi-karbonil)-L- fenil-alanil-L-hisztidin-amino-3(S)-hidroxi-6- metil-heptanoát előállítása Az 1. példa c) lépése szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 0,42 g (1 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-feilalanil-L- hisztidin-hidrazidot és 0,25 g izopropil-4(S)amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoátot használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1 — 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük, grádiens eluciós módszerrel. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étert adunk. A megszilárdult maradékot finomra porítjuk és szűréssel elválasztjuk. 0,14 g cím szerint vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 107—112 °C; l<*l22D = -33,0° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C3iH47O7.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C = 60,96%,H = 7,92%,N = 11,47%; talált: C = 60,83%, H = 7,70%, N = 11,73%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű dipeptidek — a képletben R'CO- jelentése L-alanil-csoport, amely a) aminocsoportján fenil-(l—4 szénalomosalkoxi-karbonil-, (1—6 szénatomos-alkoxi-karbonil- vagy (1 — 4 szénatomos-akoxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-(l — 4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporltal, b) ^-szénatomján naftil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítve,-NH-CH-CO- jelentése L- vagy D-hisztidilcsoport; R2 L-leucil-csoport; vagy DL-alanil-csoport, amely ^-szénatomján tienil-, tiazolil- vagy piridilcsoportlal van helyettesítve, R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport, X jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben A jelentése egyes kötés vagy 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport, R4 jelentése -COOR6, -CONR7R8 vagy - CONHNR9R10 általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l — 4 szénatomos)-alkil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, és R8 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztítuált 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l — 4 szénatomos)-alkil-csoport, piridilvagy morfolinocsoporttal szubsztítuált 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal és adott esetben egy további nitrogénatommal együtt telített 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, a5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
