198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 (41%) cím szerinti terméket kapunk, hidrátja formájában, a halványbarna kristályok olvadáspontja 141 — 145 °C; [c*]23d = -36,7 °C (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C46H53N506.1,5H20 összegképlet alapján: számított: C = 69,15%,H = 7,06%,N = 8,77%; talált: C = 69,10%, H = 6,65%, N = 9,04%. 25. példa 4(SMN-Benzil-oxi-karbonil-3-n-naftil)-L- alanil-3-(2-piridil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etin-heptánsavamid előállítása (261. vegyidet) A 24. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 128-133°C; [a]23o = -34,3° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C44H52N6Ó7 összegképlet alapján: számított: C = 68,02%,H = 6,75%,N = 10,82%; talált: C = 67,35%, H = 6,77%, N = 10,56%. 26. példa 4(SMN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metil- N-[S-(-)-2-metil-butil1-heptánsavamid előállítása 149 mg (1,1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 1 ml dimelil-formamidban oldunk, és az oldathoz 275 mg (1 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat és 9 ml metilén-kloridot adunk. Jeges hűtés mellett 227 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután 96 mg (1,1 mmól) 2-metil-butilamint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 16 órán át tovább keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradéxhoz etil-acetátot adunk és az oldatot 10%-os vizes cilromsavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát elpárologtatása után N-(2-metil-butil)-4(S)-tercbutoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsavamidot kapunk, olaj formájában. A fenti amidhoz 4 ml 6 n dioxános hidrogénklorid-oldatot adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldószer elpárologtatásával kapott maradékhoz 2 ml dimetil-formamidot és 0,08 g N-melil-morfolint adva 6-metil-heptánsavamidoldatot állítunk elő. 0,84 ml 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk 500 mg (1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazid 6 ml dimetil-formamiddal készült oldathoz -60 °C-on 0,2 ml izoamil-nitritet adunk, majd a hőmérsékletet -20 °C-ra emeljük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet 0,34 g N-metilmorfolinnal semlegesítjük -60 °C-on. Ily módon N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L- hiszlidil-azid-oldatot kapunk. A lehűtött azidoldathoz cseppenként hozzáadjuk a fenti lépésben előállított 6-metil-heptánsavamid-oldatot. Az elegyet 4 “C-on 4 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz etil-acetátot adunk, az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot dietil-éter és etilacetát 3:1 lérfogatarányú elegyével eldörzsölve 45,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 174 — 176 °C; [aj^D = -56,0° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C4oH5206N6 összegképlet alapján: számított: C = 67,39%,H = 7,35%,N = 11,79%; talált: C = 67,15%,H = 7,32%,N = 11,72%. 27, példa N-[S-(-)-2-Metil-butil]-4(S)-fN-metoxi-etoxietoxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidillamino-3(s)-hidroxi-6-metil-heptánsavamid előállítása (a) 2-Metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-oxi-imino-2- fenil-acetonitril A cím szerinti vegyületet Kamiya és munkatársai (Bull. Chem. Soc. Japan, 50, 718 (1977)] módszere szerint állítjuk elő, az alábbi módon. 3,35 ml (27,5 mmól) foszgén-dimert 15 ml benzolban oldunk és az oldalhoz 7,3 g (50 mmól) 2-hidroxi-imino-2-fenil-acetonitrilt, 6,0 g (50 mmól) N,N-dimetil-anilint és 5 ml dioxánt adunk 50 ml benzolban, 5 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez 9,0 g (75 mmól) metoxi-etoxi-etanol és 8,0 g (98,9 mmól) piridin 20 ml benzollal készült oldatát adjuk, 8 °C-on, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 4 órán át, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 1 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egymást követően, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott szilárd anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 10,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 49- 49,5 °C. Elemanalízis eredmények a C)4H16N205 összegképlet alapján: számított: C = 57,57%,H = 5,52%,N = 9,59%; talált: C = 57,68%, H = 5,53%, N = 9,61%. (b) N-Metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-l-naftil-L- alanin 322 mg (1,5 mmól) 1-naftil-L-alanin, 0,32 ml (2,5 mrtiól) trietil-amin, 0,9 ml dioxán és 0,9 ml víz elegyéhez 482 mg (1,65 mmól) 2-metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-oxi-imino-2-fenil-acetonitrilt adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist citromsavval megsavanyltjuk és et5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
