198949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3'-azido-2',3'-didezoxi-ribonukleozidok előállítására
1 HU 198949 B 2 J-4,4Hz), 4,4 (1H széles s), 6,18 (1H, t), 7,65 (1H, q), 10,0 (1H, széles s) ppm. 3. példa 3’-Azido-2’,3’-jidezoxi-5-etil-uridin (/VI/ általános képlet J vegyület, R = etil) előállítása a) lépés: 5’-Tritil-2,3’-anhidro-5-etil-2’,3’-didczoxi-uridin (/IV/ általános képletű vegyület, R * etil) előállítása 500 ml űrtartalmú gömblombikba 20,0 g (78,0 mmól), előzetesen csökkentett nyomáson 120 °C-on szárított 5-elil-2’-dezoxi-uridint, 24,5 g (88,0 mmól) tritil-kloridol, 25 ml trietil-amint és 200 ml vízmentes dioxánt mérünk be, és az elegyet forrásig melegítjük. Tiszta oldat képződik, majd 10 — 15 perc elteltével megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform: ■.metanol elegyet használunk. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 2 óra elteltével), a kivált csapadékot szűrjük, és 20 ml dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük, jeges vízben 10 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 16 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután az oldatba körülbelül 30 perc alatt 10 ml (128 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk. A jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot üvegszűrőn kiszűrjük és 20 ml dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etanolt adunk és a bepárlást megismételjük. A szirupszerű maradékhoz 100 ml etanolt és 80 ml 1 mólos vizes nátriumhidroxid oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot háromszor 10 ml forró vízzel átmossuk, majd a kristályos-szirupos anyaghoz 100 ml etanolt adunk, az elegyet 10 — 20 percig forraljuk, ezután lehűtjük, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat üvegszűrőn leszűrjük és szárítjuk. 30 g (79,35%) 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-etil-2’,3’-didezoxi-uridiri kapunk; op.: 130—132 °C. b) lépés: 2,3’-Anhidro-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridin (/V/ általános képletű vegyület, R = etil) előállítása 20 g 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-etil-2’,3’-didezoxi-uridint 200 ml 80%-os ecetsavban oldunk, és az oldatot 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trifenil-karbinolt üvegszűrőn leszűrjük, és 20 ml 80%-os ecetsavval átmossuk. Az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 50 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A kristályos maradékot etil-acetáttal elkeverjük és üvegszűrőn szűrjük. 8,5 g (85,8%) 2,3’-anhidro-2’,3,-didezoxi-5-etil-uridint kapunk. Op. (etanolos átkristályosítás után): 242 — 243 ®C. c) lépés: 3’-Azido-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridin előállítása 50 ml űrtarialmó gömblombikba 0,952 g (4 mmól) 2,3’-anhidro-2,,3’-didezoxi-5-etil-uridint, 1,040 g (16 mmól) nátrium-azidot és 28 ml dimetil-formamidot mérünk be, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldatot leöntjük a nátrium-azid maradékáról, és a dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A szilárd maradékot 10 ml vízben oldjuk, és folyamatos extraháló lombikból körülbelül 100 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml 6:4 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyben oldjuk, és az oldatot egy napig hűtőszekrényben tároljuk. 0,64 g (57,1%) 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-etil-uridint kapunk; op.: 109— 111 °C (etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyébŐl átkristályosítva). NMR spektrum vonalai (CDCI3 + DMSO-d6): 1,13 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,18 (1H, ddd, J = 15,0, 3,5 és 2,2Hz), 2,36 (2H, qd, J = 1,1Hz), 2,74 (1H, ddd, J ==7,5, 6,3Hz), 3,75-4,25 (3H, m), 4,36 (1H, ddd, J=4,0Hz), 6,20 (1H, dd), 7,54 (1H, t), 10,1 (1H, széles s) ppm. 4. példa 3’-Azido-2’,3’-didezoxi-5-izopropil-uridin (/VI/ általános képletű vegyület, R =» izopropil) előállítása a) lépés: 5’Tritil-3’-anhidro-2’,3’-didezoxi-5- -izopropil-uridin (/VI/ általános képletű vegyület, R = izopropil) előállítása 50 ml űrtartalmú gömblombikba 2,5 g (9,2 mmól) vízmentes 5-izopropil-2’-dezoxi-uridint, 3,0 g (10,7 mmól) tritil-kloridot, 20 ml vízmentes dioxánt és 3,0 ml trietil-amint mérünk be. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. 5 perc elteltével tiszta oldat képződik, majd megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 95:5 térfogatarányú etil-acetát:metanol elegyet használunk. Körülbelül 2 óra elteltével, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, az elegyet jeges vízfürdőn 10 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 1,5 ml trietil-amint és 1 ml (12,8 mmól) mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályos trietil-amin-hidrokloridot üvegszűrőn kiszűrjük és kevés dioxánnaí átmossuk. A dioxános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson epároljuk. A szirupszerű maradékhoz 15 ml etanolt és 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 5 —10 percig forraljuk. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
