198949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3'-azido-2',3'-didezoxi-ribonukleozidok előállítására
1 HU 198949 B 2 állni hagyjuk, majd a kivált kristályos terméket üvegszűrőn leszűrjük és szárítjuk. 3,7 g (80%) S’-tritil^S'-anhidro-S-izopropil^’-dezoxi-uridint kapunk. b) lépés; 2,3’-Anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridin (/V/ általános képletű vegyület, R = izopropil) előállítása 50 ml űrtartalmú gömblombikba 3,2 g (6,4 mmól) 5’-tritil-2,3’-anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridint és 30 ml 80%-os ecetsavat mérünk be. Tiszta oldatot kapunk, majd körülbelül fél óra múlva kristálykiválás indul meg. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform: :metanol elegyet használunk. Amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 2 nap elteltével) a kivált tritanolt kiszűrjük, kevés 80%-os ecetsavval mossuk, majd az ecetsavas oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kétszer 10 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 880 mg (59%) 2,3’-anhidro-5-izopropil-2’-dezoxi-uridint kapunk; op.: 197— 198 °C. c) lépés: 25 ml űrtartalmú gömblombikba 0,484 g (2 mmól) 2,3’-anhidro-5-izopropil-2’dezoxi-uridínt, 0,52 g (8 mmól) nálríum-azidot és 14 ml vízmentes dimetil-formamidot mérünk be. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott szirupszerű maradékot 5 ml vízzel elegyítjük, és a vizes elegyet folyamatos extraháló lombikban 50 ml etil-acetáttal 48 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot kevés izopropiléterrel elkeverjük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat üvegszűrőn leszűrjük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 300 mg (50%) 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-izopropil-uridint kapunk; op.: 135 °C. NMR spektrum vonalai (CDCI3 + DMSO-d6): 1,15 (6H, J = 7,0Hz), 2,41 (2H, dd, J = 6,4 és 6,0Hz), 2,89 (1H, m), 3,65-4,05 (3H, m), 4,3 (1H, széles t), 4,37 (1H, td, J = 4,5Hz), 6,18 (1H, t) 7,59 (1H, d), 9,7 (1H, széles s) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás a (VI) általános képletű 5-szubsztituált-3’-azido-2’,3’-didezoxi-ribonukleozidok előállítására — a képletben R hidrogénatomot vagy 1 — 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent — (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti — trifenil-metil-halogeniddel végzett tritilezése, a kapott (II) általános képletű vegyületek — a képletben Tr tritilcsoportot jelent és R jelentése a fenti — metán-szulfonil-halogeniddel végzett mezilezése, a kapott (III) általános képletű vegyületek — a képletben Ms mezilcsoportot jelent és Tr és R jelentése a fenti — mezil-oxi-csoportjának lúggal végzett lehasítása, a kapott (IV) általános képletű vegyületek — a képletben Trés R jelentése a fenti — ecetsavas detritilezése, a kapott (V) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti — alkálifém-aziddal végzett reakciója és a képződött (VI) általános képletű végtermékek vizes közegből etil-acetálos extrakcióval végzett elkülönítése útján, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületeket dioxános közegben, trietil-amin jelenlétében tritilezzük, a kapott (II) általános képletű vegyületeket képződési elegyükben, dioxán és trietil-amin jelenlétében közvetlenül reagáltatjuk a mezilezőszerrel, a képződött (III) általános képletű vegyületeket a trietil-aminsó és adott esetben az oldószer eltávolítása után közvetlenül kezeljük alkálifém-hidroxiddal vizes-alkoholos közegben, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületeket elkülönítés után szobahőmérsékleten detritilezzük ecetsavval, az így képződött (V) általános képletű vegyületeket ismert módon alkálifém-aziddal reagállatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatának etilacetáttal végzett folyamatos extrakciójával tiszta állapotban elkülönítjük a (VI) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6
