198949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3'-azido-2',3'-didezoxi-ribonukleozidok előállítására
1 HU 198949 B 2 A találmány tárgya új eljárás a (VI) általános képletű 5-szubsztituált-3’-azido-2’,3’-didezoxi-ribonukleozidok előállítására — a képletben R hidrogénatomot vagy 1 — 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Ismert, hogy a (VI) általános képletű vegyületek jelentős antivirális hatást fejtenek ki retrovírusokkal, különösen a HTLV-III/LAV/AAV ("Aids") vírusokkal szemben (Tai-Shun Lin és munkatársai: J. Med. Chem. 30, 440 /1987/). A (VI) általános képletű vegyületek előállítására számos szintézist dolgoztak már ki. Az egyik ismert módszer szerint (J. Org. Chem. 29, 2076 /1964/) l-(2’-dezoxi-3’-0-mezil’/9-D-lyxofuranozil)-timinből indulnak ki, amit lítium-aziddal reagállatnak. Az eljárás hátránya, hogy a lyxofuranozil-nukleozidok előállítása bonyolult és igen költséges. A J. Org. Chem. 38, 4299 (1973) közleményben ismertetett egyik eljárás szerint 5’-trilil-3’-mezil-timidint dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagállatnak, majd a kapott 5’-tritil-2,3’-anhidro-timidint nátrium-aziddal reagáltatják. A kívánt vegyületet 30%-os termeléssel kapják. Az eljárás hátránya a kis hozam mellett még az is, hogy a reakció során keletkező ftálimidet csak bonyolult tisztítási műveletekkel lehet eltávolítani. A J. Org. Chem. 38, 4293 (1973) közleményben leírt másik módszer szerint 2,3’-anhidro-timidint — ami timidin és 2-klór-N-(l,l,2-trifluor-etil)-dietil-amin reakciójával 40%-os termeléssel állítható elő (Zh. Obsh, Khim, 29, 2159 /1959/; Tetrahedron Letters 45, 3863 /1969/) lítium-aziddal reagáltatva alakítanak 3’-azido-3- -dezoxi-timidinné. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítják, eluálószerként étert használnak. A vegyületet 55%-os hozammal kapják, ami a timidinből kiinduló kétlépéses eljárásban 23%-os hozamnak felel meg. Ez az eljárás nagyobb mennyiségű termék előállítására alkalmatlan a kis hozam, a költséges reagens és kromatográfiás tisztítás, valamint a tisztításhoz felhasznált éter robbanásveszélyessége miatt. A 199.451. sz. európai és 3.608.606. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások szerint a 2,3’-anhidro-timidint vizes dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatják. Az így keletkezett 3’-azido-3-dezoxi-timidint igen rossz (tapasztalataink szerint 30-40%-os) hozammal, körülményes elválasztási módszerrel lehet az elegyből elkülöníteni. Az ismert megoldások közös hátránya tehát a kis hozam, továbbá az, hogy a kívánt terméket csak többlépéses műveletsorral, a közbenső termékek elkülönítésével, és esetenként költséges reagensek, illetve robbanásveszélyes anyagok felhasználásával lehet előállítani. Ezért az ismert megoldások üzemi megvalósításra nem alkalmasak. A találmány szerint ezeket a hátrányokat kívánjuk kiküszöbölni. Kísérleteink során felismertük, hogy ha az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése a fenti — tritilczését és a képződött (II) általános képletű vegyületek - a képletben Tr tritilcsoportot jelent, R jelentése a fenti — mezilezését az irodalomban leírtakkal ellentétben nem piridinben végezzük, amikoris a reakciók folyamán különböző melléktermékek (ditritil-vegyületek, alkilezett származékok, polimerek stb.) keletkeznek, hanem oldószerként dioxánt, savmegkötőként pedig trietil-amint használunk, nincs szükség a (II) általános képletű közbenső termék elkülönítésére, és a (III) általános képletű közbenső termékek — a képletben Tr tritilcsoportot, Ms mezilcsoportot jelent és R jelentése a fenti — a savmegkötőszerből képződött só és adott esetben az oldószer eltávolítása után közvetlenül - tehát tisztítás nélkül — demezilezhelők. így az (1) általános képletű vegyületekből in situ reakciósorozattal 80 —82%-os összhozammal állíthatjuk elő a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Tr és R jelentése a fenti. A (IV) általános képletű vegyületek detritilezését vizsgálva megállapítottuk, hogy ha a detritilezést a szakirodalomban ismertetett módon, 80%-os ecetsavban 20 — 60 percig forralva végezzük, a kívánt (V) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyülettel és annak 3’-acetilszármazékával együtt képződik, és az (V) általános képletű vegyületet csak 20 —25%-os termeléssel lehet elkülöníteni az említett melléktermékektől. Felismertük azonban, hogy ha az ecetsavas detritilezcst szobahőmérsékleten végezzük, semmiféle melléktermék nem képződik, és 90- — 95%-os hozammal állítható elő a kívánt (V) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a fenti. További előnyt jelent, hogy a reakció során képződött trifenil-karbinol teljes egésze kristályosán kiválik az elegyből, így egyszerű szűréssel eltávolítható, és az (V) általános képletű vegyület semmiféle tisztítást nem igényel. A kapott (V) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett módon, nátrium-aziddal reagáltatva alakítjuk át a kívánt (VI) általános képletű végtermékekké. A szakirodalom szerint vizes oldatból etil-acetáttal többször extrahálva, majd többnyire oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítva különítik el a (VI) általános képletű vegyületeket. Mivel a (VI) általános képletű vegyületek lényegesen jobban oldódnak vízben, mint etil-acetátban, a terméket csak nagy veszteséggel lehet ilyen módon a7, elegyből elkülöníteni. Felismertük azonban, hogy ha folyamatos extrakciót alkalmazunk, lényegesen kevesebb oldószerrel szinte kvantitatíve kinyerhetők a (VI) általános képletű végtermékek képződési elegyeikből. A találmány tárgya tehát eljárás a (VI) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti - előállításáéra (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti — trifenil-metil-halogeniddel végzett tritilezése, a kapott (II) általános képletű vegyületek — a képletben Tr tritilcsoportot jelent és R jelentése a fenti — metán-szulfonil-halogeniddel végzett mezilezése, a kapott (III) általános képletű vegyületek — a képletben Ms mezilcsoportot je5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
