198949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3'-azido-2',3'-didezoxi-ribonukleozidok előállítására
1 HU 198949 B 2 lent és Tr és R jelentése a fenti — mezil-oxi-csoporljának lúggal végzett lehasítása, a kapott (IV) általános képietű vegyületek — a képletben Tr és R jelentése a fenti — ecetsavas detritilezése, a kapott (V) általános képietű vegyületek — a képletben R jelentése a fenti - alkálifém-aziddal végzett reakciója és a képződött (VI) általános képietű végtermékek vizes közegből etil-acetátos extrakcióval végzett elkülönítése útján. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az (I) általános képletűvegyületekel dioxános közegben, trietil-amin jelenlétében tritilezzük, a kapott (II) általános képietű vegyületeket képződési elegyükben, dioxán és trietil-amin jelenlétében közvetlenül reagáltatjuk a mezilezőszerrel, a képződött (III) általános képietű vegyületeket elkülönítés után szobahőmérsékleten detritílezzük ecetsavval, az így képződött (V) általános képietű vegyületeket ismert módon alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatának etil-acetáttal végzett folyamatos extrakciójával tiszta állapotban elkülönítjük a (VI) általános képietű vegyületeket. A találmány szerint előnyösen a következőképpen járunk el: Az (I) általános képietű vegyületeket 1:1,1 mólarányban reagáltatjuk tritil-kloriddal trietilamin jelenlétében, dioxános közegben, az elegy forralása közben. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, majd 1,5 —2-szeres mólarányban mezil-kloridot és trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten végrehajtjuk a mezilezést. A képződött trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék szirupos masszát vizes-alkoholos nátriu.nhidroxid oldattal elegyítjük, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, ezután az alkoholt kidesztilláljuk, és forró vízzel kioldjuk a képződött nátrium-mezilátot. A visszamaradó masszából forró alkoholos kristályosítással 80%-os hozammal különítjük el a (IV) általános képietű vegyületet. Az így kapott terméket szobahőmérsékleten 80%-os ecetsavval detritilezzük. A kivált trifenil-karbinolt kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az ecetsavat. A visszamaradt kristályos terméket kívánt esetben kevés alkohollal elegyítjük, az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük, és a kristályos (V) általános képietű vegyületel kiszűrjük. Ezután az (V) általános képietű vegyületet dimetil-formamidban, forralás közben, fölöslegben vett nátrium-aziddál reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, és a vizes oldatból etil-acetáttal végzett folyamatos extrakcióval elkülönítjük a (VI) általános képietű végterméket. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a végterméket vízből vagy más alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képietű vegyületeket 70% körüli összhozammal állíthatjuk elő az (I) általános képietű kiindulási anyagokból; az eljárás hozama tehát lényegesen jobb az eddig ismert módszerekénél. A technológia egyszerű, a közbenső termékek nagy részének elkülönítésére és körülményes elválasztási módszerek alkalmazására nincs szükség. Az eljárás nem igényel nehezen hozzáférhető, költséges vegyszereket — például 2-klór-N-(l,l,2- -trifluor-etil)-dietil-amint —, melléktermékek gyakorlatilag nem képződnek, és az eljárás hőenergia-igénye is kisebb az ismert módszereknél. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3’-Azido-2,,3’-didezoxi-uridin (/VI/ általános képietű vegyület, R = H) előállítása a) lépés: 5’-Tritil-2,3'-anhidro-2’,3’-didezoxi-uridin (/IV/ általános képietű vegyület, R = H) előállítása 100 ml űrtartalmú gömblombikba 3,5 g (15,3 mmól) vízmentes 2’-dezoxi-uridint, 4,6 g (16,6 mmól) tritil-kloridot és 4 ml trietil-amint mérünk be, és hozzáadunk 30 ml vízmentes dioxánt. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 10 — 15 perces forralás után homogén oldat képződik, majd rövid idő múlva megindul a kristályos trietil-amin-hidroklorid kiválása. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük (adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 95:5 térfogatarányú etilacetát:metanol elegyet használunk). Körülbelül 2 órás forralás után, amikor az elegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki, a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, kevés dioxánnal átmossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az oldatot jeges vízben 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, 2 ml (25,6 mmól) mezil-kloridot és 3 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, kevés dioxánnal átmossuk, majd a dioxános oldatokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 30 ml etanolt és 30 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet a kiindulási anyag elűnéséig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; adszorbensként Merck Kieselgel HF254 lapot, eluálószerként 9:1 térfogatarányú kloroform:metanol elegyet használunk. 2 — 3 óra elteltével, amikor az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot, az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szirupszerű maradékot háromszor 50 ml forró vízzel átmossuk. A maradékhoz 30 ml etanolt öntünk, az elegyet forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 4-5 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket leszűrjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk. 5,0 g (72,4%) 5’-tritil-2,3’-anhidro-2’-dezoxi-uridint kapunk. b) lépés: 2,3’-Anhidro-2’-dezoxi-uridin (/V/ általános képietű vegyület, R ** H) előállítása 250 ml űrtartalmú gömblombikba 5 g (11,0 mmól) 5’-tritil-2,3’-anhidro-2’-dezoxi-uridint és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
