198948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198948 B 2 Gyógyászatilag elfogadható sókként mindenekelőtt az alkálifém- vagy ammóniumsók használhatók, melyeket a szokásos módon, például a vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vizes ammóniával vagy aminokkal, például trimetil- vagy trietil-aminnal történő semlegesítésével állítunk elő. Az új (1) általános képletű anyagok és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterális és parenterális adagolásra alkalmasak. Minden szokásos dózisalak, például tabletta, kapszula, drazsé, szirup, oldat, szuszpenzió stb, alakú készítmény számításba jön. Injekciós közegként előnyös víz használható, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizálószereket, oldást elősegítő anyagokat és puffert tartalmazhat, Ilyen jellegű adalékok például a tartarát és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például etilkén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Az injekciós oldatok készítésénél alkalmazott folyékony hordozóanyagoknak sterileknek kell lenniük és a kiszerelés előnyösen ampullákba töltve történik. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, erősen diszpergált kovasavak, nagyobb molekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilén-glikolok); az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben íz- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. A dózisok nagysága különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, fajtól, kortól és/vagy egyéni tulajdonságoktól függ. A naponta embernek adható dózis körülbelül 1 — 1000 mg, előnyösen 10—200 mg. A napi dózist egy vagy több részletben adagolhatjuk. A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken, valamint a szubsztituensek igénypontokban említett minden jelentésének kombinációjából levezethető vegyületeken kívül előnyösek a következő difoszfonsavak, valamint ezek nátriumsói, metil- és etilészterei: l-hidroxi-2-(oktahidro-l-H-2-piridin-3-il)-e tán-1,1 -difoszfonsav, 1- hidroxi-l-(oktahidro-l-H-3-piridin-4-il)-metán-1,1 -difoszfonsav, 2- (3,4-dihidro-izokinolin-l-il)-etán-l-hidroxi- 1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il)-etán- 1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(piperidin-2-il)-propán-l,l-difoszfonsav, 1- hidroxi-2-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin- 1-il) -elán-1,1 -difoszfonsav, 2- (dekahidro-izokinolin-3-il)-etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(l,2,3,4-tetrahidro-ízokinolin-3- -il)-mctán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4- -il)- metán-1,1-difoszfonsav, l-(dekahidro-izokino!in-8-il)-metán-l-hidroxi- 1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4- -il)-etán-1,1-difoszfonsav, l-(dekahidro-izokinolin-3-il)-metán-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav, 1- (dekahidro-izokinolin-4-il)-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, 2- (dekahidro-izokinolin-4-il)-etán-l-hidroxi- 1,1-difoszfonsav, 1- (dekahidro-kinolin-8-il)-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, 2- (dekahidro-kinolin-2-il)-etán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsav, 2-(dekahidro-kinolin-3-il)-etán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsav, 2- (dekahidro-kinolin-8-il)-etán-1-hidroxi-1,1--difoszfonsav, 3- (dekahidro-kinolin-2-il)-propán-l-hidroxi- 1,1-difoszfonsav, l-(dekahidro-kinolin-4-il)-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(oktahidro-l-H-l-piridin-3-il)-metán-1,1-difoszfonsav, l-(dekahidro-l-metil-3-il)-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-3-(lH-oktahidro-indol-2-il)-propán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-l-(lH-oktahidro-indol-3-il)-metán- 1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(l-propil-oktahidro-indol-3-il)-melán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(lH-oktahidro-indol-2-il)-etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(l-metil-oktahidro-indol-2-il)-etán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-2- (lH-oktahidro- indol-3-il)-etán- 1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-1- (lH-oktahidro-indol-7-il)-metán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(lH-oktahidro-indol-7-il)-etán- 1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(2H-oklahidro-izoindol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-2-(pirrolidin-2-il)-etán-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etán- 1,1- difoszfonsav, l-hidroxi-l-(oktahidro-l-H-l-piridin-4-il)-- metán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(pirrolidin-3-il)-etán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi-2-(l-propil-pirrolidin-3-il)-etán- 1,1-difoszfonsav, 3-( 1 -ciklohexil-metil-pirrolidin-2-il)-propán-1-hidroxi-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(oktahidro-l-H-l-piridin-7-il)-metán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(oktahidro-l-H-l-piridin-2-il)-elán-1,1-difoszfonsav, 1-hidroxi- 3-(piperidin-2-il)-bután- 1,1-difoszfonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
