198948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198948 B 2 l-hidroxi-5-(piperidin-2-il)-pentán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(piperidin-3-il)-etán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-3-(piperidin-3-il)-bután-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(3-pirrolidin-2-il)-metán-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-l-(oktahidro-indolizin-8a-iI)-metán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-[2,5.6,7-telrahidro(3H)pirrolizin-l-il]-melán-l,1-difoszfonsav, l-hidroxi-l-[5,6,7,7a-tetrahidro(3H)pirroliz-in-l-il]metán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsav, 1- [hexahidro(3H)-pirrolizin-3-il]-metán-l-h idroxi-1,1 -d i foszfonsav, 2- [l,2-dihidro(3H)-pirrolizin-3-il]-etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, 2-[l,2-dihidro(3H)-pirrolizin-5-il]-etán-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav, 2-[l,2-dihidro(3H)pirrolizin-7a-il]-etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-(oktahidro-l-H-2-piridin-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav, ’-Jl^-dihidropHJpirrolizin-ó-ilj-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-[l,2-dihidro(3H)pirrolizin-7-il]-metán-l--hidroxi-l,l-difoszfonsáv, l-hidroxi-l-[oktahidro(4H)kinolizin-l-il]-metán-1,1 -difoszfonsav, l-hidroxi-l-(oktahidro(4H)kinolizin-2-ilJ-metán-1,1-difoszfonsav, l-[3,6,7,8,9,9a-hexahidro(4H)-kinolizin-l-il]-metán-1 -hidroxi-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-[oktahidro(4H)-kinolizin-l-ilj-etán-1,1-difoszfonsav, l-hidroxi-2-[oktahidro(4H)kinolizin-2-il]-etán-1,1 -difoszfonsav. A következő példák az eljárásváltozatok egyikét mutatják be, mely a találmány szerinti vegyületek szintéziséhez felhasználható. Az oltalmi kör azonban nem korlátozódik a példákban megadottakra. A vegyületek általában magas hőmérsékleten olvadó szilárd anyagok (mono- vagy dinátriumsó) alakjában képződnek. Szerkezetüket H-, P- és adott esetben 13C-NMR-spektroszkópiás vizsgálattal bizonyítottuk. Az anyagok tisztaságát C, H, N, P, S, Na-analízissel, valamint vékonyréleg-elektroforézissel (cellulóz, oxalátpuffer pH = 4,0) határoztuk meg. Az egyes vegyületek jellemzésére az Mre)-értékeket (= relatív mobilitás) adte . meg a pirofoszfátra (Mre|*= 1) vonatkoztatva. 1, példa l-(dekahidro-kinolin-3-il)-metán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav 5,6 g dekahidro-kinolin-3-karbonsavat (a megfelelő etilészter elszappanosításával állítjuk elő, az etilésztert pedig a 4-klór-kinolin-3-karbonsav-etilészter palládium-szén katalizátor jelenlétében, jégecetes közegben 0,5 MPa nyomáson és 60 °C-on történő bidrogénezésével nyerjük) 40 ml klórbenzolban szuszpendálunk és 1,9 g foszforossavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át melegítjük 120 °C-on, majd 3,8 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá és 8 órán át keverjük 120 °C-on. Lehűtés után egy sárga amorf anyagot szűrünk, melyet éterrel mosunk és a maradékot 5 órán át forraljuk 60 ml félig tömény sósavban visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szárítjuk és acetonnal felkeverjük. Egy óra múlva az acetont dekantáljuk, a maradékot 16 ml vízben oldjuk és szűrjük. A szűrlet pH-ját 2 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával körülbelül 5 értékre állítjuk és 150 ml metanolt adunk hozzá. A kicsapódó terméket szűrjük és szárítjuk. így 3,1 g (az elméletileg számított 26%-a) dinátriumsó.H20-t nyerünk. Olvadáspont: 270 — 280 °C. Mre| = 0,40. Hasonló módon állítjuk elő: a) l-etoxi-karbonil-piperidin-2-il-ecetsav felhasználásával (olvadáspont: 58 — 60 °C) az 1- -hidroxi-2-(piperidin-2-il)-etán-1,1-difoszfonsav mononátriumsó.H20-t; termelés: 23%, olvadáspont: 250 — 255 °C; Mre) = 0,40. b) l-metil-piperidin-2-il-ecetsav-hidroklorid (olvadáspont: 178 — 179 °C) felhasználásával az l-hidroxi-2-(l-metil-piperidin-2-il)-etán-l,l-difoszfonsav-mononátriumsó.H2Ot; termelés: 28%; olvadáspont: 155 - 160 °C; Mrei = 0,40. c) 3-(pirrolidin-2-il)-propionsav (Can. J. Chem. 57, 1977) felhasználásával az l-hidroxi-3- -(pirrolidin-2-il)-propán- 1,1-difoszfonsav mononátriumsó.H20-t; termelés: 39%; olvadáspont: 275-280 °C; M«,« 0,50. d) l-benzil-pirrolidin-3-karbonsav (J. Chem. Soc. 1959, 852) felhasználásával az l-(l-benzil-pirrolidin-3-il)-metán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsavat. E vegyület tisztítását egy IR 120/H alakú ioncserélőn keresztül végezzük; a vegyületet az ioncserélőről ammóniával eluáljuk és így amorf ammóniumsó,H20 alakjában nyerjük. Termelés: 12%; Mre, = 0,40. 2, példa l-hidroxi-3-(piperidin-2-il)-propán-l, 1-difoszfonsav 1,5 g 3-(piperidin-2-il)-propionsav-hidrokloridot (olvadáspont: 193—195 °C, és a 3-(2-piridil)-propionsaV, sósavas közegben, platinaoxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénézésével állítjuk elő) és 1,3 g foszforossavat 80 °C-on összeolvasztunk. Az olvadékot hagyjuk lehűlni, 1,4 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá és további 20 órán át melegítjük 90 °C-on. Lehűtés után óvatosan 20 ml vizet adunk hozzá, majd 7 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A kihűlt oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrlelet bepároljuk. A maradékot szárítás után acetonnal többször felkeverjük, majd vízben felveszszük, az oldat pH-ját 2 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával körülbelül 5 értékre állítjuk és metanolt adunk hozzá. Ezután jéggel történő hűtés közben egy ideig keverjük, a keletkezett csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 1,05 g (termelés: az elméletileg számított 37%-a) terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
