198948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198948 B 2 A találmány tárgya eljárás új difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 18.13.659. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban difoszfonsav-származékokat ismertetnek, melyek közül az 1-hidroxi-etán-l,l-difoszfonsav Morbus Paget kezelésénél alkalmazva hatásosnak bizonyult. A 27.45.083. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban többek között az l-hidroxi-l-(pirrolidin-2-il)-metán-l,l-difoszfonátol komplexképzőként említik. A Jpn. Kokai Tokyo 8093.193. helyen többek között a piridil-metán-difoszfonátokat, mint herbicideket ismerteti; a 34.28.524. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban a heteroaromás alkil-difoszfonátokat írják le. Úgy találtuk, hogy ezen vegyületek analóg származékai, melyekben a heterociklus tejes vagy részlegesen hidrogénezett, mutatják az említett hatást is és ezen felül mint jó kalcium-komplexképzők a kalcium-anyagcserezavarok szélesebb körben történő kezelésére alkalmasak. Mindenekelőtt olyan esetekben alkalmazhatók, amikor a csontfelépítés, illetve a csontlebontás zavara mutatkozik, azaz a vázrendszer megbetegedéseinek, például Osteoporosis, Morbus Paget, Morbus Bechterew kezelésére alkalmasak. Ezen tulajdonságaik alapján használhatók a csontátültetések és az urolithiasis terápiájában és a heterotrop ossifikációk gátlására. A kalcium-anyagcserére gyakorolt hatásuk alapján alkalmasak továbbá reumás arthritis, osteoarthritis és degeneratív arthrosis kezelésére. A találmány szerinti difoszfonátok (I) általános képletűek, mely képletben Hét -CH-B-vel együtt pirrolidin-, pirrolin-, piperidin-, tetrahidropiridin- vagy tetrahidropirimidin-gyűrűt képez, amelyek adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituáltak, R1 és R-2 hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 3 — 5 szénatomos alkilénláncot alkotnak, mimellett az így alkotott és a Hét csoporttal anellált gyűrű 1 — 3 kettőskötést tartalmazhat, Y a (C) általános képletű csoportot jelenti, ahol R3 hidrogénatom, alk egy vegyértékkötés vagy 1 — 4 szénatomot tartalmazó egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilénlánc, mely heteroatomból nem indulhat ki, X hidröxilcsoport, G hidrogénatom vagy Ys csoport, és m, illetve s értéke 0 vagy 1 lehet, ahol m + s összegnek mindig 1-nek kell lennie, azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha alk egy vegyértékkötést jelent, Hét nem egy 2-helyzetben Y csoporttal szubsztituált pirrolidingyűrű. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására. Rövidszénláncú alkilcsoporlként egy 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, előnyösen a metil-, etil-, és az izopropilcsoport említendő. -Az alk alkilénlánc előnyösen metilén-, etilénvagy propilénlánc. Abban az esetben, ha Rj és Rj csoportok a heterociklusos gyűrűvel együtt egy biciklust képeznek, a következő alapvázakat jelentik: dihidro-indol, oktahidro-indol, oktahidro-izoindol, tetrahidro-kinolin, dekahidro-kinolin, dihidro-izokinolin, tetrahidro-izokinolin, oktahidro-izokinolin, dekahidro-izokinolin, dihidro-aza-biciklo[5.3.0]dekán, oktahidro-aza-[5.3.0]dekán és az oktahidro-piridin, előnyösek azonban az oktahidro-indol, dekahidro-kinolin, dihidro-izokinolin, dekahidro-izokinolin, oktahidro-piridin. Az alkán-difoszfonsavcsoportok mind a heterociklusos csoporthoz, mind a vele anellált gyűrűhöz kapcsolódhatnak, előnyösek azonban az olyan alkán-difoszfonsavak, melyek a heterociklussal kapcsoltak. A vegyületek sztereoizomer elegyek vagy tiszta cisz- vagy transz-izomerek alakjában fordulnak elő. Az aszimetrikus szénatomok R-, S- vagy R,S- konfigurációjúak lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárások szerint állítjuk elő, éspedig úgy, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat — mely képletben Hét, Rj, R2, alk és m az előzőekben megadott jelentésű, Gi hidrogénatom vagy az (alk-COOH)s képletű csoport, ahol alk és s a fent megadott jelentésű — egy foszforossavból vagy foszforsavból és egy foszforhalogenidból álló keverékkel reagáltatunk, és végül a szabad difoszfonsawá szappanosítjuk el, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati lag elfogadható sóikká alakítjuk. Az említett eljárásnál a (II) általános képletű karbonsavakat 1 — 2, előnyösen 1,5 mól foszforossawal vagy foszforsavval és 1 — 2, előnyösen 1,5 mól foszfortrihalogeniddel reagáltatjuk, 80 °C és 130 °C, előnyösen 100 °C és 110 °C közötti hőmérséklettartományban. A reakciót végezhetjük hígítószerek, például halogén-szénhidrogének, főként klórbenzol, tetraklóretán vagy akár dioxán jelenlétében is. A reakciót követő hidrolízis vízzel forralva, előnyösen azonban félig koncentrált sósavval vagy brómhidrogénnel történik. A szabad difoszfonsavakká történő átalakítás általában sósavval vagy brómhidrogénnel forralva történik. Ezt az átalakítást végezhetjük egy trimetil-szilil-halogeniddel, például bromiddal vagy jodiddal történő hasítással is. A szabad difoszfonsavakat fordítva, orto-hangyasav-alkilészterekkel forralva ismét tetraalkil-észterekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű szabad difoszfonsavakat szabad savak alakjában vagy mönovagy dialkálifém-, illetve ammóniumsók alakjában különíthetjük el. Az alkálifémsók általában víz-metanol vagy víz-aceton elegyből történő átcsapással jól tisztíthatók. Az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek benzilcsoportot tartalmaznak, például az N-benzil-csoport hidrogénezéssel végzett lehasításával a megfelelő, szubsztituálatlan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
