198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 198914 B 28 7-{2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-iD-2-{l-(3-/3,4- -diliidroxi-benzoil/-ka rbazoill-l-metil-etoxi-imirioJ-acetaniido}-3-{f2-karboxi-6, 7-dihidroxi-5H-ciklopenUií fl-s-triazolol 1,5-a)pirimidin-8-il)-tio-nie til}-3-ce feni—l-karbonsti v-hidroklórid előállítása I. 11,5 g (25 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol—4—il)—2— (1—13-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil J-l-meLil-eLoxi-imino}-eoetsuv-hidrokloridot, 23,4 g (30 mmól) 7-aiiiino-3-{[2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenla(f )-s-triazolo-(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-metil}-3-cefem-4- -karbonsav-difenil-nietil-észtert és 4,0 g (30 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 80 ml DMF- ben oldunk, majd jéggel lehűtjük és G,2 g DCC-t adunk hozzá. A kapott keveréket 30 percig jéghütés mellett keverjük, majd a keverést további 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és az egészet 5 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk, amikor is 29,3 g difenil-metil-észtert nyerünk (Hozam: 96%). II. 40 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 15 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 6,5 g I. szerint nyert vegyületet, majd a kapott keveréket 30 percig keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, majd szárítjuk, amikor is 3,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 68,2%). ‘H-NMR (ds-DMSO) é: 1,62 (s, 6H), 1,98-2,48 (m, 2H), 2,92-3,41 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 4,43 (bs, 2Hi, 5,31 (d, J=5 Hz, 111), 5,82-6,14 (m, 1H), 6,83- -7,68 (m, 4H), 33. példa 34. példa 8-Merkapto-6,7-dihidvo-5H-ciklopenta(fl-s-triazololl,5-a)pirimidin előállítása I. 8-Hidi'OXÍ-6,7-dihidro-511-ciklopenta (f)-s--triazolol 1,5-alpirimidin előállítása 8,4 g (0,1 mól) 3-amino-l,2,4-triazolt, 17,8 ml (0,12 mól) etil-2-oxo-ciklopentán-karboxilátot és 50 ml ecetsavat visszafolyatás mellett 2 órán ét keverünk, majd jéggel lehűtjük, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, metanollal majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 13,28 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 75%). ‘H-NMR (ds-DMSO) ő: 2,01-2,47 (m, 2H), 2,61-3,22 (m, 4H), 8,31 (s, 1H>. II. 8-Klór-6,7-dilűdi-o-5H-ciklopenta( f )-s-triazolo-l 1 ,ö-:i)pirimidin előállítása 13 g (73,8 mmól) 8-hidroxi-6,7-dihidro—511—c" i k topéi ital f )-s-triazolo( 1,5-a)-pirimidint és 50 ml foszfor-oxi-kloridot 1,5 órán át 100 °C hőmérsékletű fürdőn keverünk, majd betöinériyitjük, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, jéghütés és keverés közben, majd 100 g finomra porított jeget adunk hozzá, és a keverést tovább folytatjuk. Miután a jégdarabok feloldódtak, a keverék pll-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 2- re beállítjuk, és a keverést addig folytatjuk, amíg a szerves réteg elválik. Ezt a réteget vízzel mossuk, majd a vízmentes magnézium-szulfátori szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szűrjük, n-hexánt adunk hozzá, szárítjuk, amikor is 13,6 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 95%). ‘H-NMR (dc-DMSO) á: 2,08-2,58 (m, 2H1, 2,96-3,38 (ni, 4H), 8,77 (s, 110 III. 8-klerkapto-6,7-dihidvo-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo< 1,5-alpirimidin előállítása 17,6 g (0,22 mól) nátrium-hidroszulfidot 800 ml vízben oldunk, hozzáadunk 13,5 g (69 mmól) 8-klór-6,7-dihidro-5H-ciktopenta(f)-s-triazololl,5-a)pirimidint, majd a keveréket 50 nC hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a pH értékét 2 n sósavval 1- re beállítjuk jéghütés és keverés közben, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, izopropanollal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 12,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 97,9%). ‘H-NMR (ds-DMSO) S: 1,94-2,47 (m, 2H1, 2,65-3,19 (m, 4H), 8,69 (s, 111). 35. példa 7-Amino-3-{[6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)~s~triazoloíl,5-alpirimidin~8~il]-tio-metil}-3- -cefem-4-karbonsav előállítása 12,8 g (66,5 mmól) 8-merkapto-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazolo( l,5-a)pirimidint és 18,1 g (66,5 mmól) 7-ACA-t 150 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 25 ml (0,2 mól) bór-trifluorid-etil-éter komplexet, és a keveréket 50 °C-hómérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután jéggel lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, a pH értékét koncentrált vizes ammónia oldattal 2,5-re beállítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 10,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 40%). ‘H-NMR (CFaCOOD) 6: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
