198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 198944 B 30 2,24-2,78 (m, 2H), 3,21-3,68 (in, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,96 (ABq, J=14 Hz, 211), 5,48 (s, 2H), 9,20 (s, 1H). 36. példa 7- (2- (2-A minő-l,3-tiazol-4-il 1-2-11-t 3-/3,4 - dihidroxi-benzoil/-kavbazoil)-l-nietil-etoxi-imino]-acetamido}-3-([6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(l,5-a )pirimidin-8-il ]~Üo-metil}-3-cefem-4-kai'bonsav-hidroklorid előállítása I. 11,5 g (25 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol—4—il)—2—{1—[ 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoilj-l-meül-etoxi-iminoj-ecetsav-hidrokloridol, 14,8 g (25,9 mmól) 7-amino-3-[6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-8-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-nietil-észtert és 4,6 g (30 mmól 1-hidroxi-benztriazoll 80 ml DMF-ben oldunk, majd jéggel lehűljük és hozzáadunk 6,2 g DCC-t. A kapott keveréket ezután 30 percig jéghütés inellett keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és a kapott keveréket cseppenként 5 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, majd széritjuk. Ily módon 24 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (Hozam: 95%). II. 60 ml t.irfluor-ecetsavat elkeverünk 15 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 7,6 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 4,1 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 64,6%. JH-NMR (de-DMSO) 5: 1,61 (s, 6H), 1,96-2,38 (m, 111), 2,98-3,36 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,28 (d, J=5 Hz, 1H), 5,82-6,14 (ni, 1H), 6,83-7,64 (m, 4H), 8,78 (s, 1H). 36/a. példa 7-Merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metil-s-triazoloíl,5~a)pirimidin előállítása I. 7-Klór-5-metoxi-karbonil-2-metiI-s-tríazolo(l,5-a)pirimidin előállítása 30,5 g (0,15 mól) 7-hidroxi-5-metoxi-karboniI-2-metil-s-triazolo(l,5-a)piriiiHdint elkeverünk 300 ml foszfor-oxi-kloriddal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk cseppenként 18,6 ml (0,15 ml) N,N-dimetil-anilint és a kapott keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután betöményítjük, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, n-hexánt adunk hozzá, a kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 11,19 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 33,7%). Hl-NMR <de-DMSO) o: 2,64 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 8,08 (s, 1H). II. 7-Merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metiI-s-triazolotl,5-a)pivimidin előállítása 12 g (0,15 mól) nátrium-hidroszulfidot 800 ml vízben oldunk, hozzáadunk 11 g (48,5 mmól) 7-klói—5-metoxi-karbonil-2-metil-s-lriazoloíl,5-a)pirimidint, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen ét keverjük. Ezután a pH értékét 2 n sósavval 2- re beállítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd izopropanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 7,77 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 71%). Hl-NMR (de-DMSO) é: 2,60 (s, 314), 3,98 Is, 3H), 7,65 (s, 1H). 36/b példa 5-Karboxi-7-merkapto-2-metil-s-tviazolo( 1,5-' -a Ipirimidin előállítása 7,7 g (34 mmól) 7-merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidint és 70 ml 2 n nátrium-hidroxidot szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd jéggel lehűtjük, a pH értékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 7,08 g cím szerinti vegyületet nyerünk (99%). Hl-NMR (de-DMSO) á: 2,55 (s, 3H), 7,58 (s, 1H). 36/c példa 7-Ammo-3-l 5-karboxi-2-metil-s-triazolo( 1,5- -a)pirimidin-7-ill-tio-metil-3-cefem-4-kar bon-sav előállítása 7,0 g (33,3 mmól) 5-karboxi-7-merkapto-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidint és 9,07 g (33,3 mmól) 7-ACA-t 150 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 12,3 ml (100 mmól) bór-trifluorid-etil-éter komplexet, és 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután jéggel lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük, majd a pH értékét koncentrált vizes ammóniái oldattal 2,5-re beállítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, szárítjuk, amikor is 9,98 g cim szerinti vegyületet nyerünk (70,9%). Hl-NMR (de-DMSO) Ä: 2,51 (s, 3H), 3,40 (s, 211), 4,52-4,77 (in, 24), 5,02 (s, 2H), 8,22 (s, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
