198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

HU 193944 B

22

7-Amino-{l 3-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta( f l-pirazolo( 1,5-a )piriinidin-8-HJ-tio~nictil}-3-cefeni-4-karbonsav-diffíiiil-nipti]-észter f,

'H-NMR (Dc-DMSO) ó:

2,02-2,41 Im, 2H), 2,78-3,24 (m, 4H), 3,71 (bs, 2H), 4,41 (ABq, J=8 HZ, 14 Hz, 2H),

4,88 Id, J=6 Hz, 1H), 5,08 (d, J=6 Hz, I0 1H), 6,15 Is, III), 7,20-7,88 lm, 2111), 8,78 Is, 1H).

24. példa

25. példa 16

7-{2-(2-amino-l ,3~tiazol-4-il )-2-[ l-(3-/3,4- -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iwino]-acetamido}-3-lf3-karboxi-5-metil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-Lio-rM-‘til}-3-cpfem-4- £0 -karbonsn v-hidrok lórid

I. 16 g (35 nimól) 2-(2-amino-l,3-tiazol--4-il )-2-{ 1-f 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi~imino}-ecetsav-hidrokloridot, 25

31,6 g (42 mmól) 7-amino-3-{[ 3-karboxi-5-metil-pirazoll 1,5-a)pirimidin-7-il )-tio-metil}-3- -cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 6,43 g (42 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 100 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mel- 30 lett hozzáadunk 8,7 g (42 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percig jéghütés mellett, majd további 1 órán ót szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk 35 hozzá, és a kapott keveréket 8 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 41 g (93%) difenil-metil-észtert nyerünk. 40

II. 100 ml trifluor-ecetsavat és 30 ml anizolt elkeverünk, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 17,3 g (14,5 mmól) fenti difenil-metil-észtert, a keveréket 30 percig keverjük, majd cseppenként 2 liter éterbe öntjük erő- 45 teljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 9,24 g cím szerinti terméket kapunk (74%).

Ml-NMR (dc-DMSO) 6: 50

1,62 (s, 611), 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 2H),

4,53 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,83--6,23 (m, 1H), 6,92-7,68 (m, 5H), 8,78 (s,

1H).

8,5 g fenti hidrokloridot 500 ml vízben 55 szuszpendálunk, a szuszpenziót pH=7-nél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát. oldat jelenlétében oldjuk, majd a pH-t 2 n sósavval 5-re beállítjuk. A reakciókeveréket ezután 300 ml vízzel elkevert HP-20 gyantával töltött ősz- 60 lopra öntjük, vízzel mos.suk, majd a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt eltávolítjuk, a maradékot liofilizóljuk, amikor is 6,7 g kívánt nátríumsót nyerünk. gr,

A 25. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

26. példa

7-{2-(2-\mino~l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4- -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-icetamido}-3-{[ 3-karboxi-pirazolof 1,5- -a)-piriinidin-7-il]-tio-nietiI}-3-cefem-4-karbon sa v- h id rok h rid

Ml-NMR (dc-DMSO) 3:

1,58 (s, 611), 3,82 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,38 (d, J-4 Hz, 1H), 5,82-6,16 (m, 111), 6,83-7,63 (m, 511), 8,68-8,91 <m, 2H).

27. példa

7- {2-t 2- Amino-1,3-tiazol-4-ill-2-[ l-(3-/3,4-dil\idroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iniino]-acelnmido}-3-{í3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil)-3-cefem-4- - kar bon sa v-h id i -ok lórid

Ml-NMR (dc-DMSO) 3:

1,60 (s, 6H), 2,50 (s, 311), 2,62 (s, 311),

3,80 (s, 2)1), 4,48 (bs, 211), 5,19 (d, J=4 Hz, 1H), 5,72-6,14 (m, 1H), 6,82-7,63 (m, 4H), 8,67 (s, 111).

28. példa

7- {2-t2-Aniino-l,3-Liazol-4-il)-2-f l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetaniido}-3-{l 3-karboxi-6,7-dihidroxi-511-cik lopni la i flpirazoloí 1,5-a )pirimidin-8-il]-lio- ni e lil}- 3-cafe m-4-karbon sa v-h id rok lórid

Ml-NMR (dc-DMSO) Á;

1,61 (s, 611), 2,02-2,48 (m, 211), 2,83-3,42 (m, 411), 3,84 (s, 211), 4,50 (bs, 2H), 5,24 Id, J=5 Hz, 111), 5,82-6,14 (m, 1H), 6,87- -7,64 (ni, 411), 8,68 (s, 1H).

28/a példa

7-Merkaplo-5-metil-tetrazolo( 1,5-a)piriniidin elóálliLása

I. 5-Metil- 7-hidroxi-tetrazol( 1,5-a Ipirimidin

előállítása

51,5 g (0,5 mól) 5-amino-tetrazolt elkeverünk 108 ml (1 mól) metil-aceto-acetót-észterrel és 200 ml ecetsavval, és 85 °C hőmérsékleten 18 órán át jéghűtés mellett keverjük. A kiváló csapadékot ezután szűrjük, ecetsavval majd izopropanollal mossuk, szárítjuk, amikor is 57,91 g cím szerinti terméket nyerünk (42,6%).

Ml-NMR (dc-DMSO) é:

2,E5 és 2,67 (s, 311), 6,36 és 6,38 (s, 1H).

13