198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 198311 B 24 II. 7-Klór-5-metiI-telrazolt 1,5-alpirimidin előállítása 67,88 (0,45 mól) 5-metil-7-hidre>xí-tetrazoH 1,5-a)pirimidint elkeverünk 300 ml főszfor-oxi-kloriddal, és 1,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot 600 ml kloroformban oldjuk, jéggel hütjük, vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szűréssel elválasztjuk, n-hexánt adunk hozzá és szárítjuk. Ily módon 70,2 g cim szerinti terméket nyerünk (92%). 'H-NMR (de-DMSO) 4: 2,58 és 3,07 (s, 311), 7,47 és 7,82 (s, 111). Ili 7-Merkapto-a-metil-Lvtrazoloí l,5-a)pirimidin előállítása 108 g (1,35 mól) nátrium-hidroszulfidot. 4 liter vízben oldunk, hozzáadunk 70 g (0,41 mól) 7-klór-5-met.il-tetrazo](l,5-a)pirimidint és a keveréket 60 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A pH értékét ezután 2 n sósavval 1-re beállítjuk, jéghűtés és keverés mellett, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd izopropanollal, végül éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 64 g cím szerinti vegyületet nyerünk (93%). 'H-NMR (ds-DMSO) é: 2,60 és 2,62 (s, 3H), 7,05 és 7,08 (s, 1H), 28/b példa 7-Amino-3-{[5-melil-tetrazolo( 1,5-a Ipirimidin- 7-il ]-tio-metil}-cefem-4-karbonsav 16,72 g (0,1 mól) 7-merkapto-5-metil-tetrazolotl,5-a)pirimidint és 27,2 g (0,1 mól) 7- -ACA-t 200 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 37 ml (0,3 mmól) bór-trifluorid-etil-éter komplexet, és a kapott anyagot 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután jéggel lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük, a pH értékét 2-re beállítjuk koncentrált vizes ammóniaoldat segítségével, majd a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 25 g cím szerinti vegyületet nyerünk (66%). 'H-NMR (CF3C00D+D20I é: 2,98 (s, 3H), 3,96 (bs, 2H), 4,78 (ABq, J=28 Hz, 14 Hz, 2H), 6,37 (s, 211), 7,25 (s, 1H). 7-Amino~3-{í5-metiI-tctrazolo(l,5-a)pirimidin-7-ilj-tio-metil}-3-cefem-4-kavbonsa v-difenil-•\ietil-ész.ter előállítása 25 g (0,066 mól) 7-amino-3-{[5-metil-tetrazolí l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat 100 ml metanol és 300 ml metilén-klorid elegyében szuszpendálunk, majd hozzáadunk 39,25 g (0,2 mól) benzofenon-hidrazinból és 43,3 g (0,2 mól) sárga higany-kloridból 300 ml n-hexán jelenlétében előállított és 50 ml metilén-kloridban oldott difenil-diazometánt 3 óra leforgása alatt, és a kapott, anyagot szobahőmérsékleten 12 órán ál. keverjük. Ezután az anyagot szűrjük, a kristályos anyagól, izopropil-éterrel elkeverjük, a kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk, amikor is 13,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (38,6%). 'll-NMR (ds-DMSO+CDCh) 6: 2,81 (s, 3H), 3,68 (bs, 2H), 4,38 (ABq, 3=21 Hz, 14 Hz, 2H), 4,92-5,14 (m, 2H), 7,02-7,74 (m, 12H). 28/c példa 29. példa 7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-/3-/3,4-dil.idroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamidoj-3-{l5-metil-tetvazolo(l,5-a)pirimidin- 7-il J-t.io-metil}-3-cefem-4-karbonsa v-hidrok loiid I. 10,1 g (22 mmól) 2-(2-amino-] ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[ 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidroklondot, 13,9 g (25 mmól) 7-amino-3-{f5-metil-tetrazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 3,83 g (25 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 60 ml DMF-ben oldunk, majd jéghütés mellett hozzáadunk 5-78 g (28 mmól) DCC-t. A kapott keveréket 30 percig jéghűtés mellett keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést még egy órán át folytatjuk, A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, majd a kapott keveréket cseppenként 4 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 20,3 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (93,5%). II. 40 ml trifluor-ecetsavat és 10 ml angolt elkeverünk, jéggel lehűtjük, hozzáadunk 4,15 g fentiek szerint előállított difeml-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14
