198943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(metoxi-metil)-penem-származékokok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198943 B 2 1. példa (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etill-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (3S,4R)-l-[l-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-metil]-3-[l(R)-terc-butil-dimetil-s/ilil-oxi-etil)]-4-(argentotio)-azetidin-2- -on-t (727 mg) feloldunk száraz CH3CN-ben (20 ml) és az oldatot metoxi-acetil-kloriddal (110 /xl) kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal hígítjuk, celiten szűrjük és 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatlal, majd kétszer sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a viszszamaradó anyagot felvesszük toluolban (150 ml) és a reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd kromatografáljuk (230 — 400 Mesh szilikagél; ciklohexán/etil-acetát 80/20 eluálószer), így a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk (360 mg, 87%). IR (CHCI3) v: 1785, 1700 cm’1. NMR (90 MHz, CDC13) S: 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,39 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J = 2 és 7Hz), 4,23 (1H, m), 4,5-4,8 (4H, m), 5,0-5,5 (2H, m), 5,56 (1H, d, J<2Hz), 5,55-6,05 (lH,m). 2. példa (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil|-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (Allil)-(5R,6S)-6-[l(R)-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátnak (360 mg) száraz tetrahidrofuránban (6 ml) készített oldatát egymás után ecetsavval (0,6 ml) és tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal (930 mg) kezeljük keverés közben. A kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd kis térfogatra.bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 1:1 eluálószer), így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (250 mg). UV (CHCl3) Amax 326 nm. 3 3. példa (AIlil)-(5R,6S)-6-fl(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (3S,4R)-l-[l-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-.netil]-3-[l(R)-hidroxi-etil)]-4- -(argentotio)-azetidin-2-onnak (6,1 g) száraz acctonitrilben (250 ml) készített oldatát -10 °C hőmérsékleten metoxi-acetil-kloriddal (1,2 ml) kezeljük, majd a kapott reakcióelegyet 15 percig 0®C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióclegyhez etil-acetátot adunk és ezután a reakcióelegyet szűrjük celiten. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatografáljuk (szilikagél 230 — 400 Mesh; hexán/etil-acetát-elegy eluálószer) és így (3S,4R)-l-(l-(Allil-oxi-karbonil)-l-(trifenil-foszforanilidén)-metil]-3j-[l(R)-hidroxi-etil)]-4-(argentotio)-azetidin-2- -on-t kapunk sárgás habként (4,2 g). A kapott terméket feloldjuk 250 ml) és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés és az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát elegy eluálószer) és így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (2,5 8). ÍR (CHC13)1775,1705 cm1. UV(EtOH) Amax = 326 nm. 4. példa (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-[karbonsav-nátrium-só] előállítása (Allil)-(5R,6S)-6-{l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátot (2,5 g) feloldunk száraz tetrahidrofuránban (60 ml), majd nátrium-etil-hexanoáttal (1,05 g), trifenil-foszfinnal (300 mg) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal (O) (100 mg) kezelünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás elemzés más kiindulási anyagot nem mutat ki. A kapott reakcióé légyhez dietil-étert (40 ml) adunk és a kiváló csapadékot centrifugálással izoláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk minimális mennyiségű vízben és fordított fázisú kromatográfiásan (LiChroprep® Rp C-l, Merck; víz, majd víz/aceton-elegy eluálószer) tisztítjuk és a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti terméket fehér porként kapjuk (1,8 g). IR (CHC13) v: 1755,1600,1575 cm’1. UV (H20) Amax= 258 nm (e = 4044); Amax = 306 nm (f = 6076). NMR (90 MHz, CDCI3) S: 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 1,6 és 6,0Hz), 4,25 (1H, m), 4,48 és 4,79 (2H, két d, J = 14,0Hz), 5,66 (1H, d, J = 1,6Hz). 5. példa (Acetoxi-metil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etiI]-2-metoxi-metil-peném-3-karbonsav-nátrium-sót (258 mg) száraz dimetil-formamidban (3 ml) acetoxi-metil-bromiddal (145 mg) kezelünk 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet etil-acetát és 2%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, majd szorítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékhez diizopropil-étert adunk és így fehér csapadékot kapunk, amelyet szűrünk és szárítunk (220 mg). IR (KBr) v: 3590,1780,1765,1715,1580 cm1 UV(CHC13) Amax* 327 nm. NMR (90 MHz, CDCI3) í:l,33 (3H, d, J -6,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,3 (1H, széles s, kicserélhető D20-val), 3,39 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J - <2 és 6,5 Hz), 4,17 (1H, m), 4,47 és 4,73 (2H, két d, J - 16Hz), 5,58 (1H, d, J < 2Hz), 5,82 (2H, ABq központja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 63 6
