198943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(metoxi-metil)-penem-származékokok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
t HU 198943 B 2 6. példa /5-Mctil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil/-(5R,- 6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil)-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilál előállítása (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilj-2-meloxi-metil-peném-3-karbonsav-nátrium-sónak (258 mg) száraz dimetil-formamidban (3 ml) készített oldatát (5~melil'2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilbromiddal (180 mg) kezeljük és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetát/víz elegyébe öntjük, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel kezeljük, így kristályos anyagot kapunk (240 mg). UV(CHCl3) Amax = 326 nm. IR (IR) 3450, 1820,1780, 1725,1710 cm1. NMR (90 MHz, CDCI3) 6:1,32 (3H, d, 6,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,37 (1H, széles s, kicserélhető DjO-val), 3,38 (3H, s), 3,69 (1H, dd < 2 és 6,5 Hz), 4,20 (1H, m), 4,43 és 4,70 (2H, két d, J = 16 Hz), 4,93 (2H, s), 5,60 (1H, d, J < 2Hz). 7. példa /(5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil/-(5R,- 6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása A lépés (3S,4R)-3-[ 1 (R)-T rimetil-szilil-oxi-etil j-4- -metoxi-acetil-tioazetidin-2-onnak (3,3 g) száraz toluolban (35 ml) készített oldatához keverés közben —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk trietil-amint (1,8 ml), majd hozzácsepegtetünk (5- -metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-oxalil-kloridot (2,7 g) toluolban (10 ml). A kapott oldatot 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml térfogatra pároljuk be. A kapott anyaghoz trietil-foszfitot (4 ml) adunk és az így kapott oldatot 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd háromszor vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (n-hexán/etil-acetát elegy eluálószer), így az (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4- -il)-metil-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilj-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilátot kapjuk színtelen olajként (2,9 g). B lépés Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 95%-os etanoiban (160 ml) és ecetsavat (2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott termékhez diizopropil-étert (50 ml) adunk, így fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet szűrünk és szárítunk (2,0 g). UV (CHC13) AmíX = 326 nm. IR (KBr) i/í- 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm'1 8. példa (Pivaloil-oxi-metil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása A vegyületel peném-nátriumsónak pivaloil-oxi-metil-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő nátrium-jodid jelenlétében. A reakciót és a reakcióelegy feldolgozását az 5. példában leírtak szerint végezzük. UV (CHC13) Amax = 326 (« = 8200) nm IR (CH2Cl2) v: 1785, 1748, 1718 cm1. NMR (90 MHz, CDC13) 6: 1,23 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,40 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 2, 6,5Hz), 4,15-4,40 (1H, m), 4,61 (2H, ABq, J = 16Hz), 5,62 (1H, d, J < 2Hz), 5,86 (2H, ABq). 9. példa /3’(R,S)-Ftalidily-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása A vegyületet peném-nátriumsónak 3-bróm-ftaliddal és nátrium-jodiddal való reagáltatásával állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint. IR (CHC13) 1790, 1722 cm1. UV (CHC!3) Amax = 3300 (t = 7910) nm. NMR (90 MHz, CDCI3) tf:l,30 (3H, d, J *=6,5 Hz), 3,33 és 3,40 (3H, minden egyes s, az A és B izomerek QCH3-ja) 3,73 (1H, dd, J = 6,5 és < 2Hz), 4,52 és 4,67 (2H, minden egyes ABq, A és B izomerek CH30-ja), 5,60 (1H, d, J<2Hz), 7,41 és 7,47 (1H, minden egyes s, B és A izomerek OCHO-ja) 7,6-8,0 (4H, m). 10. példa /(Meloxi-karbonil-oxi)-metil)-(5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-metoxi-metil-peném-3-karboxilát előállítása A vegyületet penéra-nátriumsóból és (metoxikarbonil-oxi)-metil-bromidból állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint. UV (95% EtOH) Amax= 328 (e - 7900) nm NMR (90 MHz, CDC13) 6: 1,34 (3H, d, J =6,5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J<2 és 6,5Hz), 3,85 (3H, s), 4,18-4,30 (1H, m), 4,54 és 4,71 (2H, két d, J = 16Hz), 5,60 (1H, d, J < 2Hz), 5,85 (2H, ABq közepe). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag tiszta (5R,6S,t’R)-peném-származék - a képletben R jelentése C^alkeni!-, Cj^alkanoil-oxi-C3jalkilén, Ci^alkoxi-karbonil-oxi-Cj^alkil-, ftalidil- vagy Cj^alkil-csoporttal helyettesített 2-oxo-1,3-dioxolenil-Ci^alkil-csoport vagy kation —, valamint gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben P jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport és R2 jelentése azonos R jelentésével vagy jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen allil-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport, A jelentése oxigénatom vagy PPh3 képletű csoport és Y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
