198943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(metoxi-metil)-penem-származékokok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198943 B

2

A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta, (5R,6S,rR)-konfigurációjú 6-(l-hidroxi-etil)-2- -metoxi-metil-peném-3-karboxi-származékok, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 199.446. számú európai szabadalmi leírás peném-származékokat ismertet, amelyek a 2-es helyzetben heterociklusos csoportot tartalmaznak.

A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Az (I) általános képletben

R jelentése C2-5alkenil-, C1.4alkanoiI-oxi-C1.4- alkilén, Ci^alkoxi-karbonil-oxi-Cj^alkil-, ftalidil- vagy C^alkil-csoporttal helyettesített 2-oxo-l,3-dioxolcnil-CMalkil-csoport vagy kation.

A vegyülelek alkalmasak embereknél és emlősöknél antibakteriális készítményben való alkalmazásra.

A találmányunk értelmében az "optikailag tiszta" kifejezés azt jelenti, hogy az (5R,6S,1’R)-konfigurációjú termék legalább 95% mennyiségben az egyik sztereoizomert tartalmazza. A "gyógyászatiig elfogadható sók" kifejezés az (I) általános képletű vegyületből a karboxilcsoporton szerves vagy szervetlen bázissal végzett sóképzési eljárással előállított sókat jelenti, A kifejezés magában foglalja az alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, az ammóniával vagy szerves aminokkal képzett ammóniumsókat, így a rövidszénláncú alkil-aminokkal, például trielilaminnal, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, így például 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2- -hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képzett sókat, a karbonsavaknak bázikus alifás észtereit, így például a 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-elil-észterét, a rövidszénláncú alkilén-aminokat, így például az 1-etil-piperidint, a cikloalkil-aminokat, így például a diciklohexil-amint, a bcnzil-aminokat, így például az N,N’-dibenzil-etilén-diamint, a dibenzil-amint vagy az N-benzil-/y-fenetil-amint, továbbá a bázikus aminosavakat, így például az arginint. Különösen előnyös gyógyászatiig elfogadható sói az (I) általános képletű vegyületeknek a nátrium-, a kálium- vagy argininsók.

Előnyös észter prodrug-alakok a (II) általános képletű vegyülelek, ahol a képletben

R’jelentése

a) acilöxi-metil- vagy l-(aciloxi)-etil-csoport,

b) alkoxi-karbonil-oxi-metil- vagy l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport;

c) 3-ftalidil-csoport;

d) (2-oxo- l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport, amely adott esetben az 5-ös helyzetben 1 — 4 szénalomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,

e) CH2CO2R” általános képletű csoport, amelyben R” jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy

R’ a) pont szerinti jelentésében az acilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 2 — 5 szénatomos akanoilcsoport lehet.

Különösen előnyös észter prodrug-alakok a következő 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyülelek:

1. táblázat

Az (I) általános képletű vegyület

A vegyület R’ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1. CH2OCCH3 O

2. CH2OCC(CH3)3 O

3. CH2OCCH2CH3 O

4. -CHOCOOCH3

ch3

5. CH2OCOCH3 O

6. CH2OCOCH2CH3 O

7. CH2OCOCH CH3

O ch3

8. -CH-OCOCH3 ch3 o

9. -CH-OCOC2H5

ch3 o

10. ’ o o

11. -ch2 ch3

A találmány szerinti eljárást úgy folytatjuk le, hogy, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

P jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2