198943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(metoxi-metil)-penem-származékokok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198943 B 2 R2 jelentése azonos R jelentésével vagy jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen allil-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, és A jelentése oxigénatom vagy PPh3-csoport — ciklizálunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képlett! vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a megadott és X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, és ha P jelentése hidrogénatomtól eltérő és R2 jelentése R jelentésétől eltérő, a P és R2 védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy az (I) általános képletű vegyüiet kapott sóját a szabad vegyületté alakítjuk. Előnyös P védőcsoport a hidroxilcsoportnál a trimetil-szilil-, a terc-butil-dimetil-szilil-, a tetrahidropiranil-, az allil-oxi-karbonil- és a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Ha R2 jelentése R jelentésétől eltérő, azaz jelentése karboxil-védőcsoport, akkor ez előnyösen allil-, p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport. A védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el. A (III) általános képletű vegyüiet ciklizálását melegítés közben inert szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban vagy dioxánban folytatjuk le a visszafolyatási hőmérsékleten vagy ehhez közel eső hőmérsékleten, vagy pedig trimetil-foszfittal vagy trietil-foszfiiial inert szerves oldószerben, így például kloroformban, benzolban, toluolban, xilolban vagy dioxánban való kezeléssel. Az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának az (V) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját inert szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban folytatjuk le —10 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten adott esetben bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A (III) általános képletű intermediereket a (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű azetidinon-előtermékekből állíthatjuk elő. A képletekben P és R2 jelentése az előzőekben megadott és L jelentése lahasadó csoport, előnyösen acetoxi-, benzil-oxi, fenil-szulfonil-csoport vagy klóratom. Az eljárásokat ismert módon folytatjuk le, a reakciókat az a) reakcióvázlat mutatja. Az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik nagyon erős antibakteriális hatásúak a Gram-pozitív és a Gram-negatfv baktériumokkal szemben, emellett embereknek és emlősöknek adagolva jó farmakokinetikai tulajdonságnak is. Ezeknek a tulajdonságaiknak és teljesen elhanyagolható toxieitásuknak a következtében kiváló a terápiás indexük és alkalmazhatók mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen. Azt tapasztaltuk, hogy a 6-(l’-hidroxi-etil)-2- -metoxi-metil-peném-3-karbonsav-származékok optikai tisztasága, azaz az (5R,6S,l’R)-konfigurációjú alaknak az aránya az izomerelegyben lényeges szerepet játszik a hatásosság, a spektrum szélessége és a termék kemoenzimatikus stabilitása szempontjából. így az (I) általános képletű vegyüiet nátriumsója a 4.272.437. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti racém sztereoizomerek komplex elegyéhez viszonyítva in vitro 8 —30-szor erősebb hatású a vizsgált törzseken (2. táblázat). Emellett a technika állása szerint ismert elegyhez viszonyítva a tiszta (I) általános képletű (5R,6S,rR)-konfigurációjú vegyüiet sokkal jobb stabilitású bakteriális /3-laktamázokkal és renális dehidropeplidázokkal szemben, valamint az egész pH-tartományban lényegesen jobb a stabilitása. A leírtakat in vivo kísérletekkel bizonyítottuk (3. táblázat). Ennek során az (I) általános képletű vegyüiet nátrium-sója kiváló hatást mutatott a Grampozitív és Gram-negatív baktériumok által egerekben okozott kísérleti fertőzések szabályozásában és kezelésében, hasonló körülmények között a technika állása szerint ismert elegyek nem mutattak gyógyászati lag hatásos eredményt az antimikrobiális aktivitás vonatkozásában. A két terméket analizálva és összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a technika állása szerint ismert elegy az (5R,6R,rR)-konfigurációjú epimert olyan kis mennyiségben tartalmazta, amely NMR-spektrummal alig meghatározható. A kapott eredmények megfelelnek a hasonló szerkezetű peném epimer-elegyekre már publikált eredményeknek, mint az Y. Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau és M. Menard (Can. J. Chem. 60, 904, 1982) leírták. Ennek megfelelően a technika állása szerint ismert termék nagy mennyisége az 5,6-cisz-l’R-racemát volt, azaz az 5R,6R,1’R és az 5S,6S,1’S enantiomerek ekvimoláris elegye. A (II) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek 1. táblázatban megjelölt észter-prodrugjai, orális adagolás esetén nagyon kedvező bio-hozzáférhetőséget mutatnak fel. Az in vivo szabaddá váló (I) általános képletű vegyületeknek a gaszlro-intesztinális traktusból való jó abszorpciója és jó farmakokinetikai paraméterei következtében más penémészter prodrughoz, így például a legelőnyösebbnek tartott FCIji 22891 jelű vegyülethez (G. Franceschi et al., J. Antibiotics 36, 938,1983) viszonyítva magasabb és hosszabb ideig tartó plazmaszintek alakulnak ki. Ez látható a 4. táblázatból, ahol a találmány szerinti 1. és 20. számú vegyületet az FCE 22101 jelű vegyüiet észter prodrugjával, azaz az FCE 22891 és FCE 23761 számú vegyülettel hasonlítjuk össze. A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyieteket, ezek gyógyászatiig elfogadható sóit és prodrug-észtereit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
