198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198042 B 2 A. A címben megadott vegyidet nátriumsóját úgy kapjuk meg, hogy 3 g fenti szabad hidrazint 10 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 10 ml vízben oldott 0,929 g nátrium-hidrogén-karbonátot és a keletkezett oldatot liofilizáljuk. A kapóit termék olvadáspont-vizsgálata során 185 °C felelt megolvadás nélkül elszenesedik. Na-analízis: talált: 2,45% Na, C^mi^O^Na (884)-ra számítva: 2,49/ Na. Az SV -sor hidrazonjának a só-alakból való szabaddá tételére a következő általános eljárást alkalmazhatjuk: 0 °C szobahőmérséklet között a só tömény vizes oldatát körülbelül 5%-os vizes citomsav-oldat hozzáadásával 4,5-nél kisebb pH-értékre állítjuk be és a reakcióelegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolításával a kívánt hidrazont szabad alakban, gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel kapjuk; a kapott termék szükség esetén szokásos módszerekkel tovább tisztítható. Citromsav helyett nem illó szerves sav, különösen borkősav vagy előnyösen aszkorbinsav vagy valamilyen szervetlen sav, így híg foszforsav vagy kénsav is alkalmazható. A fentiekben említett nátriumsó ezzel az eljárással a szabad hidrazont eredményezi, amely minden tekintetben azonos a fő eljárás szerint kapott termékkel. B. Oxidáció kinonná: A 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinnal képezett hidrazonjából (előállítását lásd fent) 2 g-ot oldunk 50 ml metilén-kloridban, az oldatot elporított mangándioxiddal szobahőmérsékleten 2 percig intenziven keverjük, a szilárd részeket leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A 3-formil-rifamicin-S-nek a 2-amino-perhidro-lH-pirido|l,2-aJ- pirazinnal alkotott 2 g mennyiségű hidrazonja képződött, mint amorf kékesfekete szilárd anyag, melynek nincs éles olvadáspontja. Molekulasúlya a tömegspektrum szerint (MH+ = 861) az elméleti C46H6oN4012 képletnek felel meg. C. Az utóbb említett vegyület hidrokloridját a következőképpen állítjuk elő: A 3-formil-rifamicin-S 3-amino-perhidro-lH*pirido(l,2-a]pirazinnal alkotott hidrazonjának 1 jj-nyi mennyiségét 20 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot szárított hidrogén-klorid-gázzal telítjük, 0 °C-ra való hűtés közben. A reakcióelegyet vákuumban legfeljebb 10 °C-on szárazra pároljuk, összekeverjük 10 ml metilén-kloriddal és vákuumban, azonos körülmények között, ismét oldószer-menlesítjük. A kapott amorf termék a fenti kiindulási anyag hidrokloridját képezi (kitermelés: kvantitatív). Analízis: C46H61N40|2C1- re (8%,5): számított: 3,96% Cl, talált: 4,22 Cl. D. Kínon redukciója hidrokinonná: A 3-formil-rifamicin-S-nek a 3-amino-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinnal alkotott hidrazon-{'ából 0,5 g-os mennyiséget 20 ml metiién-klorid>an oldunk, és az oldatot 3%-os vizes aszkorbinsavoldat több részletével összerázzuk, míg a szerves réteg színe narancs-vörösbe csap át. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatása után a 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-perhidro-lH-pirido[1,2-a]pirazinnal alkotott mikrokristályos hidrazonját kapjuk, amelynek valamennyi fizikai tulajdonsága azonos az autentikus vegyületével. Analóg reakció hajtható végre kálium-ferrocianid vizes oldatával is. E) A b) eljárás: 2 g 3-(Rifamicin S)-szulfonsav-nátriumsó, 1 g 3-melilénamino-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin (a formaldehid 3-amino-perhidro-lH-pirido-[l,2-a]pirazinnal képezett hidrazonja) és 1 g finomra porított mangán-dioxid keverékét 25 ml dimetil-szulfoxidban 55 °C-on 3 órán át intenzíven keverjük. A reakcióelegy oldatlan részeit leszűrjük, a szűrletet metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 10%-os vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A maradék kovasavgéloszlopon végzett kromatografálásával a 3-formil-rifamicin-S 3-amino-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinnal képezett kívánt hidrazonját kapjuk, amorf, kékesfekete színű termék alakjában, amelynek nincs éles olvadáspontja. Molekulasúlya tömegspektrum szerint (MH + = 861) megfelel az elméleti értéknek, C46H6oN4012-re számítva. Redukció a hidrokinon-formává (a 3-formil-rifamicin-SV hidrazonja) A 3-formil-rifamicin-S 3-amino-perhidro-lH-pirido[l,2-a|pirazinnal alkotott hidrazonja (melyet a fentiekben leírtak szerint állítottunk elő) 2 g-nyi mennyiségéi 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 10%-os vizes aszkorbinsav-nátriurosó-oldal kisebb mennyiségeivel addig elegyítjük, míg az oldat színe világos sárgásvörösbe csap át. A reakcióelegyet 10%-os vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal felvesszük. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és be pároljuk. Nyers hidrazont kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítva a címben megadott vegyület narancs-vörös kristályait nyerjük, amelyek éles olvadáspont nélkül bomlanak. Vékonyrétegkromatografálás (metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegye): Rf= 0,6; tömegspektrum (CDI/ /CH4, negatív): M'= 862) molekulasúly C4öH62- N4Oj2-re számítva = 862). A kiindulási anyagként alkalmazott 3-aminoperhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazint a következőképpen állíthatjuk elő: a) Nitrozálás: 5,86 g perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin vizes oldatát [Id. M. E. Freed és A. R. Day: J. Org. Chem. 25, 2108 (I960)] 5 °C-on koncentrált sósavval 1,1 pH-ra állítjuk be és 0 — 5 “C-ra történő hűtés közben 3,18 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk. További 2 órán át keverjük 5 — 10 °C-on és kb. 58 ml vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 13-as pH-ra lúgosítjuk. A reakció keveréket 3-szor extrabáljuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
