198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 80-80 ml etil-acetáttal, és az egyesített szerves oldatokat nátrium-észulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (6,76 g) tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő művelethez. b) Redukció: 1,71 g lítium-alumínium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 6,76 g nyers, 3-nitrozo-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazint (melyet az a) pont szerint állítottunk elő) 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és a szuszpenzióboz keverés közben reflux-hőmérsékleten hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 10 ml vízzel elegyítjük és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot leszívatással elkülönítjük és a nuccson forró izopropil-alkohollal átmossuk. A szűrletet (izopropil-alkohol-részletekkel együtt) vákuumban bepároljuk. A kívánt 3-amino-perhidro-lH-pirido|l,2-a]pirazint (6,68 g) nyerjük világos sárga olaj formájában, amely a fent leírt hidrazon előállításához kielégítő tisztaságú. 2. példa 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-perhidro-pirrolo[l,2-a]pirazinnal képzett hidrazonja 2 g 3-formil-rifamicin-SV 200 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 1,94 g 3-amino-perhidro-pirrolo[l,2-a]pirazin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az Összes 3- -formil-rifamicin-SV felhasználódott. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal felveszszük. A szerves fázist kétszer mossuk hígított vizes citromsav-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyers hidrazont kapunk, amelyet éterből kristályosítunk; ekkor a címben megadott vegyület narancsvörös kristályai képződnek, op.: >210 °C, lassú bomlás közben, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat metilén-klorid/metanol (9:1) arányú elegyével Rf = 0,55 értéket ad. Tömegspektrum (CDCI/CH4, negatív): M' = 848 (molekulasúly G43H60N4O12 képletre számítva* 848). A kiindulási anyagként felhasznált 3-aminoperhidro-pirrolo[l,2-a]pirazin előállítására például perhidro-pirrolo[l,2-a]pirazint az 1. példában leírt a) és b) előállítás szerinti módon egymás után nitrozálunk és redukálunk. [Ld. M. E. Freed és A. R. Day: J. Org. Chem. 25, 2108, (1960) és R. L Peck és A. R Day: J. Heterocyclic Chem. 6,181 (1963).] 3. példa 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-8-metil-perhidro-lH-pirido(l,2-a]pirazinnal képzett hidrazonja 2 g 3-formil-rifamicin-SV 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,86 g 3-amino-8- -mctil-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az összes 3-formil-rifamicin-SV felhasználódott. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot vákuumban besűrítjük és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist kétszer mossuk hígított vizes citromsav-oldattal szárítjuk és bepároljuk. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel hidrazont kapunk, amely szilikagélen kromatografálva 2 individuális sztereoizomerként elválasztható; ezeket aceton-éler - hexán-keverékből történő kristályosítással lovábbtisztítjuk. Mindkét izomer azonos tömegspektrumokat mutat (FAB, pozitív): MH+ = 877 (molekulasúly C47H54N40J2 képletre számítva* 876). A izomer: Op.: 183-192 ®C (bomlik), vékonyréteg-kromatografálás metilén-klorid/ /metanol (9:1) arányú elegyével: Rf* 0,58. Kitermelés: 38%. B izomer: Op.: 166 — 190 °C (lassan bomlik); vékonyrétcgkromatografálás metilén-klorid/ /metanol (9:1) arányú elegyével Rf = 0,55. Kitermelés 47%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-amino-8- -metil-perhidro-l-pirido|l,2-a]pirazint például 8-metil-perhidro- lH-pirido[l,2-a]pirazinból állíthatjuk elő az 1. példa szerinti a) és b) előállítási móddal, egymásutáni nitrozálással és redukcióval. Az utóbb említett vegyület 2-metil-6-piperidin-karbonsav-etil-észterből nyerhető Freed és Day eljárása szerint [J. Org. Chem. 25, 2108 (I960)]. 4. példa 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-7-etil-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinnal alkotott hidrazonja 3 g 3-formil-rifamicin-SV 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,41 g 3-amino-7-etil-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük és szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az összes 3-formil-rifamicin-SV felhasználódik. Feldolgozás céljából a reakcóoldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist kétszer mossuk hígított vizes citromsav oldattal, szárítjuk és bepároljuk. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyers hidrazon keletkezik, amely 200 g szilikagélen kromatografálva a címben megadott vegyület 2 amorf sztereoizomerjévé választható szét. Mindkét izomer tömegspektruma analóg (FAB, negatív): (M —H)'* 889 (molekulasúly a C48- H66N4O12 képletre számítva: 890). A izomer: Op.: 173-177 #C (bomlik); vékonyréteg-kromatografálás etil-acetát/ciklohexán (2:1) arányú elegyével, Rf* 0,19; Kitermelés: 72%.. B izomer: Op.: 173-180 ®C (bomlik); vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
