198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 pirrolidont, poUetilén-glikolt ős/vagy litán-dioxidől tartalmaznak, vagy alkalmas szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkokat, vagy a gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítására alkalmas cellulózkészítmények, mint az acetil-ccllulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-italát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz festékanyagokat vagy pigmenteket adhatunk a különböző hatóanyag-dózisok azonosítására vagy megjelölésére. További orálisan alkalmazható gyógyszerészeti készítmények a zselatinból készített kemény kapszulák, valamint lágy, lezárt kapszulák, amelyek zselatinból és egy lágyító anyagból, úgymint glicerinből vagy szorbitból készülnek, a kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, pl. keverve töltőanyagokkal, mint a laktóz, kötőanyagokkal, mint a keményítők és síkosítő anyagokkal, mint a talkum vagy a magnézium-sztearát és esetenként stabilizátorokkal. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, úgymint zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolban oldva vagy szuszpendálva van, amikór hasonlóképpen stabilizátorok adhatók hozzá. Rektális gyógyszerkészítményekként pl. végbélkúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagból és végbélkúp-alapanyagból állnak. Végbélkúp-alapanyagként alkalmasak pl. a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilén-glikolok vagy hosszúszénláncú alkanolok. Továbbá zselatin végbélkúpok is alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák: alapmassza-anyagként számításba jönnek pl. folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffin-szénhidrogének. Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában lévő hatóanyag, pl. vízoldható só vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint. megfelelő olajos injekciószuszpenziók, amikor is alkalmas lipofil oldószert vagy vehikulumot, úgymint zsíros olajokat, pl. szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztert pl. etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, vagy vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitás-növelő anyagokat, pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot, és/vagy dextránt és esetenként stabilizátorokat tartalmaznak. Emellett a hatóanyag, esetenként segédanyagokkal együtt liofilizál um-formában is lehet, és a parenterális adagolás előtt alkalmas oldószerrel oldatba vihető. A találmány szerinti gyógyzserkészítmények önmagukban ismert módon állíthatók elő, pl. szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldást vagy liofilizálási műveletekkel. így orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket kapunk azáltal, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal kombináljuk. A kapott keveréket adott esetben granuláljuk, a keveréket illetve a Íranulátumot kívánság vagy szükség szerint alalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. A következő példák a fent leírt találmányt illusztrálják, azonban körét semmi esetben sem korlátozzák. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg, az olvadáspontok nincsenek korrigálva. A vékonyréteg-kromatográfiás eljárásoknál adszorbensként Kieselgelt használunk, az oldószerelegyeket térfogatarányban adjuk meg. 1. példa A 3-formil-rifamicin-SV 3-amino-perhidrolH-pirido[l,2-a)pirazinnal képezett hidrazonja: 5 g 3-formil-rifamicin-SV-t 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, hozzáadunk 1,6 g 3-aminoperhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazint 10 ml tetrahidrofuránban oldva és szobahőmérsékleten 6 percig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az összes 3-formil-rifamicin-SV felhasználódott. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist kétszer mossuk hígított vizes citromsav-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyers hidrazon képződik, amelyet etil-acetátból átkristályosítva, a címben megadott vegyület narancsvörös kristályait nyerjük, amelyek bomlás közben éles olvadáspont nélkül olvadnak. Vékonyréteg-kromatografálás metilén-klorid/melanol (9:1) arányú oldószereleggyel: Rf= 0,6; lömegspektrum (CDI/CH4, negatív): M' = 862 (mokekulasúly képletre számítva: 862). A fenti reakció — a kiindulási anyagok arányának betartása mellett — a kívánt termék ugyanazon kitermelésének elérésével a következő reakciókörülmények alkalmazásával is elvégezhető: aa) Tetrahidrofuránban 0 °C-on, reakcióidő 15 perc. bb) Tetrahidrofurán és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyében -20 °C-on; vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 1,5 óra múlva befejeződik. cc) Dioxánnak tetrahidrofurán helyett való alkalmazása esetén az aa) és bb) reakciókörülményei között azonos eredmények érhetők el. dd) Metanolban 50 °C-on (az N-amino-vegyület oldatát az aldehid-komponens metanolos oldatához csepegtetjük 50 °C-on); a reakció gyakorlatilag pillanatszerű. ee) Etil-acetátban 50 “C-on (kivitelezés a dd)nél megadottal megegyező). ff) Dietil-éterben a reakcióelegy forráspontján (kivitel: mind dd) esetben). gg) Metilén-kloridban, forráspont hőmérsékletén (kivitel: mind dd)-nél). hh) N,N-dimetil-formamidban szobahőmé rsékletne, reakcióidő: 8 perc; feldolgozás: bepárlás vákuumban, a koncentrált oldat tízszeres mennyiségű vízzel való hígítása és a termék metilén-kloriddal végzett extrahálása útján. ii) A hh)-nál megadottakkal analóg módon, de dimelil-szulfoxidban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
