198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 nő kezeléssel szabadíthatjuk fel, ilyen szerek a szervetlen hidroxidok, karbonátok, bikarbónátok, vagy szerves bázisok és ioncserélők. Belső sókat például semlegesség! pontig vagy izoelektromos pontig végzett sav-bázis titrálással lehet képezni. Az új vegyülelek savaddíciós sói, mint pl. a pikrátok, a kapott vegyületek tisztítására is szolgálhatnak, ekkor a szabad vegyületeket sóvá kell alakítani, ezeket elválasztani és a sókból ismét kinyerhetők a szabad vegyületek. Mivel a vegyületek között szabad formában és sóik formájában U szoros összefüggés van, az előzőekben és a következőkben szabad vegyüleleken értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is kell érteni. A fent leírt (I) általános képletű végtermékeket, (III) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat, valamint a köztitermékeket adott esetben racemátként (vagyis két antipód ele gyeként), racemát elegyként (vagyis két diasztereomer racemát elegyeként) és diasztereomer elegyként (vagyis két olyan diasztereomer elegyként, amelyek egymásnak nem antipódjai) kapjuk, és ezeket önmagában ismert módon választhatjuk szét az egyes antipódokra. Racém elegy keletkezik különösen akkor, ha egy racém formában lévő királis reakciókomponenst reagáltatunk egy másik olyan királis reakciókomponenssel, amely szintén racém formában van jelen. Ha a reakciókomponensek egyikét racém formában, a másikat egyes antipód formában hozzuk össze, amint az a találmány szerinti eljárással túlnyomórészt előfordul, diasztereomer elegy keletkezik. Mindkét fajta elegy elválasztható fizikai módszerekkel, amikor is az első esetben két racemát, az utóbbi esetben két különálló, egymáshoz nem tartozó diasztereomer izolálható. Az elválasztási módszerek között elsősorban a frakcionált kristályosítást kell megemlíteni, továbbá az adszorpciós és megoszlásos kromatográfia különböző változatait is, könnyen illó elegyeknél a frakcionált desztillációt is és különösen a gázkromatográfiát. Ha a fent ismertetett reakcióknál, amint az különösen a (III) és (V) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál előfordul, egy racém kiindulási anyagot egy akriális reakciókomponenssel reagáltatunk, a reakciótermék ismét racemát lesz, amelyet — mint ismeretes — az egyes antipódokra csak királis segédanyagok vagy segédszerek alkalmazásával választhatunk szét önmagukban ismert módszerekkel. Egy előnyös módszer abból áll, hogy egy racém szabad bázist egy optikailag aktív savval két savaddíciós só diasztereomer elegyévé alakítunk át, ezt alkalmas fizikai módszerekkel szétválasztjuk, és minden egyes diasztereomert külön alkotórészeire bontjuk, vagyis a savat és a bázist egyes antipódjait önmagában ismert módon, pl. egy erősebb savval vagy bázissal térténő kezeléssel. Optikailag aktív savként alkalmazhatók például optikailag aktív aminosavak, különösen a természetben előforduló L-sorozatú u-aminosavak és az ezek N-acilezett származékai, az optikailag aktív borkősavak, különösen a d-borkősav és észterezett hidroxilcsoporlot tartalmazó származékai és a d- és 1-mandulasav, a d-kámfor-karbonsav, valamint a d- vagy l-kámfor-10-szulfonsav. A találmány az eljárás olyan kivitelezési formájára is vonatkozik, amely szerint egy kiindulási anyagot származék formájában, pl. só formájában alkalmazunk, vagy a reakció körülményei között képezünk. Jelen találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előbbiekben különösen értékesnek jellemzett vegyülelekhez vezetnek. Tekintettel az új vegyülelek fent leírt farmakológiái tulajdonságaira, jelen találmány magában foglalja a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazásával nyert készítmények előállítási eljárását is, egyedül, pl. segédanyagokkal együtt, vagy más hatóanyagokkal kombinálva, különösen antibiotikumokkal vagy kemoterapeutikumokkal, olyan szerként, amelyek fertőzések kezelésére alkalmasak, különösen olyanok kezelésére, amelyeket tuberkolózis bacilusok vagy baktériumok, különösen kokkuszok, mint kiemeltek okoznak, és mind gyógyszerként, mind pedig fertőtlenítőszerként használhatók. Ha gyógyszerként alkalmazzuk, a találmány szerint előállított hatóanyagokat előnyösen gyógyszerkészítmények formájában, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal együtt adjuk be. Ekkor például kb. 70 kg súlyú melegvérűeknek fajta, testsúly, kor és egyéni állapot szerint, valamint az alkalmazási mód és különösen a kórokozó mindenkori érzékenysége szerint kb. 50-— 1000 mg napi dózist adunk be. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket enterálisan, úgymint perorálisan vagy rektálisan, valamint parenterálisan adhatjuk be melegvérűeknek. A megfelelő dózisegység-formák, különösen perorális adagolásnál pl. drazsék, tabletták, kapszulák, előnyösen kb, 50-— 500 mg, különösen 100 - 300 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy segédanyagokkal együtt. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, úgymint cukrok, pl. laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbil, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, pl. trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, mint a keményítőcsiríz, pl. kukorica-, búza-, rizs-, vagy burgonyakeményírtő felhasználásával előállítva, zselatin, tragant, metil-cellulóz és/vagy kívánság szerint szétesést elősegítő anyag, mint a fent nevezeti keményítők, továbbá karboxi-metilkeményítő, térhálósított polivinit-pirrolidon, agar, alginsav vagy egy sója, mint nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a gördülési elősegítő és kenőanyagok, pl. kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal láthatjuk el; többek között koncentrált cukoroldatokat, amelyek esetenként gumiarábikumot, talkumot, polivinil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
