198938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a podofillotoxin és podofillotoxin származékok előállítására
1 HU 198938 B 2 A találmány tárgya eljárás a podofillotoxin és ezzel rokon vegyületek előállítására, amelyek egy része ismert antineoplasztikus anyagok. A találmány szerint előállítható podofillotoxin-származékok a (X) általános képlettel jellemezhetők. A podofillotoxin, amely az (I) képletnek felel meg, egy ismert lignán-lakton, amely néhány Podophyllum-fajtából izolálható és hatásos citotoxikus anyag. Számos más olyan vegyidet ismert, amely jellegzetes aril-tetralin-gyűrűszerkezettel rendelkezik és a természetben fordul elő vagy a természetben előforduló anyagokból ieszármazlatható. Ezek közül egyes vegyületek antineoplasztikus hatásúak, míg mások felhasználhatók ilyen hatású vegyületekké való átalakításra. A podofillotoxin fontos közbenső vegyület a tumorgátló hatású etopozid és analógjai előállításánál. A podofillotoxin kulcsfontosságú molekulajellemzői: 1) a C2-C3 transz-lakton-rész jelenléte és 2) cisz viszony a Cl és C2 helyettesítők között. Az etozopid szintéziséhez a C4 hidroxilcsoport akár «-(mint a podofillotoxin) esetében, akár ß(mint az epipodofiliotoxin) esetében helyzetű lehet, mivel a glikozidációs lépésben csak a C4 ßglikozid kapható. A J. Org. Chem. 31, 4004-4008 (1966) irodalmi helyen W. J. Gensler és C. D. Gatsonis a podofillotoxin totlálszintézisét írják le epimerizálással, amit a (II) képletű pikropodofillin O-tetrahidro-piranii-származékának enolát-hasításával hajtanak végre. Az epimerizálás azonban nem megy végbe teljesen, és a 45:55 arányú podofillotoxin pikropodofillin elegy szétválasztására van szükség. A pikropodofillin a podofillintoxin cisz-lakton-izomerje és a (II) szerkezeti képletnek felel meg. A J. Org. Chem., 46, 2826-2828 (1981) irodalmi helyen A.S.Kende és munkatársai egy 12 lépéses javított totálszitézist ínak le a podofillotoxin, előállítására,amelynek során 4,5%-os teljes hozamot érnek el piperonálból kiindulva. A Kende-féle szintézis a piropodofilloin előállítását és ezt követő epimerizálását követli meg hasonlóan a fent említett Gensler-féle szintézishez. A J.Am.Chem.Soc., 103, 6208-6209 (1981) irodalmi helyen D.Rajapaksa- és R.Rodgrigo szerzők a podofillotoxin olyan új szintézisét írják le, amely elkerüli a termodinamikai gát jelenlétét a pikropodofillinnek podofillotoxinná történő átalakításnál, amelyet Gensler és munkatársai, valamint Kende és munkatársai is említenek a fenti irodalmi helyeken. A szintézis azonban egy biciklusos prekurozor előállítását követeli meg és kielégítő hozam csak visszakeringtető eljárások alkalmazásával érhető el. Az utolsó lépés racém neopodofillotoxinbó! a podofillotoxin előállítása, 24%-os termeléssel. A podofillotoxin és származékai találmány szerinti előállítása szintén elkerüli a pikropodofillint és ezenkívül új és hatásos eljárást biztosít egy sztereospecifikus szintézisre a (XIV) képletű Gensler-féle, ketonból illetvc.alkilhomológjaibót kiindulva. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy A (XV) képletű cisz Gensler-féle keton meghatározott stabilizálással rendelkezik. Ez a stabilitás lehetővé teszi egy hidroxi-metilcsoportnak a beépítését a C3-as helyzetbe a C2- helyzetben való epimerizáció nélkül. Előzőleg Kende és munkatársai [J.Amer.Chem.Soc., 99, 7082-7083 (1977) és J.Org.Chem., 46, 2826-2828 (1981)], valamint Murphy és munkatársai [J.C.S.Perkins I, 271- 276 (1982)] megpróbálták a hidroxi-metilezést a C3-as helyzetben bázis és formaldehid alkalmazásával. Ez főként egy biszalkilezési terméket eredményezett és a hozam nem volt nagy. A találmány szerinti eljárás elkerüli a biszalkilezési és olyan terméket eredményez, amely a kívánt szterokémiai elrendeződést mutatja a C2-es helyzetben. A podofillotioxin és rokon vegyületek találmány szerinti szintézisét az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az itt szereplő általános képletekben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot; R3 hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport; R4 és R6 mindegyike egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport; R5 1 — 4 szénatomos alkilcsoport; R7,18 és R9 mindegyike egymástól függetlenül rövidszénláncú alkoxiesoport vagy nitrocsoport. A reakcióvázlaton megadott (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletnek megfelelő vegyülefek újak. A leírásban és az igénypontokban használt "rövidszénláncú alkilcsoport" és "rövidszénláncú alkoxiesoport" megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1 — 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportokra vonatkozik. Ilyen csoportok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, terc-butilcsoport és hasonló csoport, illetve az alkilrészként ezeket tartalmazó alkoxiesoportok. Ezen csoportok közül legelőnyösebbek az 1 — 2 szénatomosak. Azok a karboxilcsoportot védő csoportok, amelyeket a találmány szerinti eljárás során használunk a karboxilcsoport blokkolására vagy védelmére, jól ismertek a szakterületen. Ilyen csoportok pl. a rövidszénláncú alkilcsoportok a fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoportok, a gyűrűben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkil)csoportok, a metoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, allii- és difenil-metil-csoportok. Az előnyös aril-tetralon kiindulási anyag egy (III) általános képletnek megfelelő vegyület, e képletben R1 és R'2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, R3 hidrogénatom, metil vagy etilcsoport, R4 és R6 metoxiesoport, míg R^metilcsoport, a J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727 (1960) irodalmi helyen WJ.Gensler és munkatársai által leírt módon állítható elő. A (III) általános képletű vegyületek egy részét előállíthatjuk a J.C.S. Perkin I, 271-276 (1982) irodalmi helyen W.S. Murphy és S. Wattanasin által ismertetett módon: a képletben R1 metoxiesoport és R2 hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt metilén-dioxicsoportot alkot, R3 hidrogénatom vagy etilcsoport, R4 í% Kíi hidrogénatom vagy R4 és R6 met-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
