198938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a podofillotoxin és podofillotoxin származékok előállítására
1 HU 198938 B 2 oxicsoport és R5 metilcsoport. Olyan (III) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely észtercsoporttal rendelkezik a relatív transz-konfigurációban, (IV) általános képletű cisz-aril-tetralonná epimerizálunk alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -80 °C- tól -20 °C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen pedig körülbelül -78 °C-on, enol-hásítással valamely nem nukleofil erős bázis használatával, így lítium-hexamctil-diszilaziddal, nátrium-metilszulfinil-metiddel, lítium-l,l,6,6-tetrametil-piperidinnel és lítium-diizopropil-amiddal valamely közömbös szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-metánban, hexametil-foszforamidban vagy etrametil-karbamidban és utána valamely ásványi savat, például sósavat adunk hozzá. Ez az A) reakció az 1) reakcióvázlaton. Az 1) reakcióvázlat b) reakcióját, azaz az (V) általános képletű enol-szilil-éterek előállítását (IV) általános képletű cisz-ariltetralonokból a T/47560 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük; a C) reakciót, azaz a (VI) általános képletű vegyületek előállítását (V) általános képletű enol-szilil-éterekből — ez a reakció az (V) általános képletű vegyület tisztítása vagy elkülönítése nélkül is végrehajtható — a T/7559 számó nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben írjuk le; az E) és D) reakciót, azaz a (VII), illetve a (VIII) általános képletű vegyületek előállítását a (VI) általános képletű vegyületekből a T/48878 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük; az F) reakciót, azaz a (IX) általános képletű neopodofillotoxin-származékok új előállítását a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokból a T/48888 számó nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésünkben közöljük. A jelen bejelentésünk találmány értelmében (IX) általános képletű neopodofillotoxin-származékot (X) általános képletű podofillotoxinszármazékká alakítunk; ez az 1) reakcióvázlat G) reakciója. Az átalakítást ügy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet vizes bázissal, majd valamilyen kondenzálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel, l-ciklohexil-3-(2-moroflino-etil)karbodimiddel, meto-p-toluolszulfonáttá, klórhangyasav-izopropilészterrel kezeljük. Ezt a reakciót körülbelül 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás esetén a C2 nem epimerizálódik, mivel laktonként kötődik és ha a lakton felnyílik, akkor a karboxilátsó visszaszorítja a C2 deprotonizálódását A következő példában az olvadáspontot Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspontmérő készüléken mért és korrigálatlan adatként adjuk meg. Az NMR-spektrumot Bruker WM 360 tí-Eusó spektrométeren kaptuk és belső standardént tetrametil-szilánt használtunk. Az infravörös spektrumot Nivolet 5DX FT IR spektrofotométerrel mértük. A kromatográfiás szétválasztást Woelm szilikagélen (0,04-0,063 mm) végeztük pillanat-kromatográfiás ütőn vegy 0,5 mm-es E. Merck-féle szilikagél lapokon (6QF- 254). Példa Podofillotoxin /(I) képletű vegyület, azaz olyan (X) általános képletű vegyület, amelyben R‘ és R2 együtt «• metilén-dioxi-csoport, R4 és R6 külön-külön metoxiesoport és R5 metilcsoport./ 33 mg (0,08 mmól) neopodofiilotoxint /(IX) általános képletű vegyület, amelyben R* és R2együtt, metilén-dioxi-csoportot jelent, R4 és R6 jelentése külön-külön metoxi-csoport, R5 jelentése metilcsoport/ feloldunk 1 ml tetrohidrofuránban és 2 ml vízben, majd az oldatot 0,2 mi i normál NaOH-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat. A keletkező oldatot lehűtjük és 1 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk, majd gyorsan extraháljuk etil-acetáttal. Az etilacetátos réteget telített konyhasó-oldattal mossuk és NA2S04 felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és 25 mg (0,12 mmól) ciklo-hexil-karbodiimiddel kezeljük jeges fürdő hőmérsékletén 2 óra hosszat. A keletkező elegyet bepároljuk és a maradékot SÍO2 lapokon kromatografáljuk (20% etil-acetát/CH2Cl2) és így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk 45%-os kitermeléssel. Op. 234 — 236 °C. NMR-spektrum (CDC13): S 1,99 (d, 1H, J -8.1 Hz), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,09 (t, 1H, J = 9z), 4,59 (d, 1H, J - 5,1 Hz), 4,61 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,77 9t, 1H, J = 8 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,98 (d, 1H, J -1.2 Hz), 6,37 (s, 1H), 6, 51 (s, 1H), 7,11 (s, 1H); IR spektrum (KBr): 3420, 1765, 1592, 1508, 1485,1240,113M cm4. Analízis a C22H22O8.0,25 H2O képletre: számított: C 63,08; H 5,41%; talált: C 63,00; H 5,33%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (X) általános képletű epipodofillotoxi-származékok — a képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül rfrvidszénláncó alkoxiesoport, és R5 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy (IX) általános képletű neopodillotoxi-származékot vizes bázissal, majd kondenzálószerrel kezelünk, ahol a képletben R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű podofillotoxin előállítására, azzal jellemezve, hogy neopodofiilotoxint vizes bázissal hidrolizálunk és kondenzálószerrel kezelünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
