198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületckét, ahol R*vagy R14 jelentése formilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő, olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületekből, ahol R^vagy R14 elcntése hidrogénatom, mégpedig oly módon, »ogy ez utóbbi vegyületeket foszfor-oxiklorid jeenlétében dimetil-formamiddal kezeljük. A örmilcsoportot tartalmazó ilyen vegyületekből elvileg oxidáció útján előállíthatjuk az R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket. A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek redukciója útján, ahol R4 jelentése (1 — 4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporl. A redukciót elvégezhetjük például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel. A hidroxi-metilcsoportot tartalmazó ilyen vegyületek elvben oxidáció útján az R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók. A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése metilcsoport, előállíthatjuk az R4 helyén formilcsoportot tartalmazó, megfelelő vegyületekből, tetrahidro-furánban diborán segítségével. A jelen találmány szerinti vegyületekké a jelen leírásban megadott módon átalakítható kiindulási vegyületekben jelenlevő csoportok, például a karbonilcsoportok (formilcsoportok vagy ketocsoportok), karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok adott esetben a szokásos, önmagában ismert, és a szerves kémiában általánosan alkalmazott védőcsoportokkal védett formában lehetnek- A védett karbonilcsoportok, karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok, olyan csoportok, amelyeket enyhe körülmények között, oly módon lehet szabad karbonilcsoportokká, karboxilcsoportokká, aminocsoportokká vagy hidroxilcsoportokká átalakítani, hogy eközben a molekula egyéb részei nem károsodnak, és nem játszódnak le más, nem-kívánatos mellékreakciók. A védőcsoportokat abból a célból alkalmazzuk, hogy e védett csoportok egy adott, kívánt kémiai átalakítás megvalósítása során alkalmazott körülmények között ne lépjenek nem-kívánt reakciókba a felhasznált reagensekkel. Egy adott reakció esetében felhasználható védőcsoportok szükségessége és választéka a szakemberek előtt ismeretes, és attól függ, hogy milyen természetű a védeni kívánt csoport, milyen az adott csoportokat viselő molekula szerkezete és stabilitása, valamint attól, hogy milyen reakciókörülményeket alkalmazunk. A fenti követelményeknek megfelelő, ismert védőcsoportokat, valamint ezek beépítését és lehasítá&át például az alábbi művek ismertetik: J. F. W. McOmie, "Protective Groups'in Organic Chemistry" (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York, 1984, Schröder és Lübke, "The Peptides" (A peptidek), I. kötet, Academic Press, London, New York, 1965, valamint Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (A szerves kémia módszerei), 15/1. kötet, Georg Thimc Verlag, Stuttgart, 1974. Egy karboxilcsoportot könnyen elhasítható észtere formájában védhetjük, például a szokásosan alkalmazott bcnzil-észter, tercier-butil-észter vagy más, hasonló észter formájában. Egy hidroxilcsoportot észter formájában, például acil-származék, mint például rövidszénláncú alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-észter formájában, továbbá éter, mint például letrahidro-piranil- vagy benziléter formájában védhetünk. Valamely előállított védett (I) általános képletű vegyületben vagy olyan kiindulási vegyületben, ahol egy vagy több csoport védett formában van, e védett csoportokat önmagában ismert módszerekkel, például szolvolízis, és különösen egy savval védett hidrolízis útján, vagy pedig redukció, és különösen hidrogenolízis útján alakíthatjuk át a megfelelő szabad csoportokká. A fentiekben említett utólagos reakciókat önmagában ismert módszerekkel, előnyösen a reagensekkel szemben semleges és ezeket oldani képes hígítószerek, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy más, a fentiekben említett szerek jelenlétében vagy ezek nélkül, és/vagy semleges atmoszférában, hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten, utóbbi esetben előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy ennél nagyobb nyomáson végezzük. A találmány oltalmi körébe beletartoznak a jelen találmány szerinti eljárás olyan változatai is, amelynek során valamely kiindulási anyagot egy adott reakció körülményei között állítunk elő, vagy amelynek során egy kiindulási anyagot annak sója vagy optikailag tiszta antipódja formájában használunk. Szükség szerint a fentiekben említett eljárásokat csak azután végezzük el, miután valamennyi, esetlegesen zavaró, reakcióképes csoportot alkalmas módon védett állapotba hozunk, például oly módon, amint ezt a fentiekben leírtuk, és az alábbi példákkal szemléltetjük. Az említett reakciókban célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek alkalmazásával a fentiekben előnyösként említett vegyietekhez juthatunk. A jelen találmány szerinti vegyületek 16bhelyzetfl szénatomja aszimmetriás. Ezért e vegyületek racemálok vagy optikai izomerek (antipódok) formájában lehetnek. Ezenkívül e vegyületek a bennük jelenlevő helyettesítők jellegétől függően lehetnek továbbá geometriai izomerek formájában, vagy racemátok vagy optikai antipódok (diasztereoizomerek) keverékei formájában. A fenti vegyületek vagy köztitermékek előállított geometriai izomerjeinek vagy diasztereoraerjeinek keverékeit elvileg önmagában ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
