198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198037 B 2 módszerekkel, például frakcionált desztillálóval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel szétválaszthatjuk a tiszta racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre. Az (1) általános képletű racém vegytileteket feltehetően oly módon választhatjuk szét az optikai antipódokra, hogy a bázikus, sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó ilyen vegyületek d- vagy l-(tartarátjait, dibenzoil-tartarátjait, mandeláljait vagy kámfor-szulfonátjait), vagy pedig a savas jellegű, sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek d- vagy 1- -(a-metil-benzil-aminnal, cinkonidinnel, cinkoninnal, kininnel, kinidinnel, efedrinnel, dehidro-abietil-arainnal, brucinnal vagy sztrichninnel) képzett sóit frakcionálva kristályosítjuk. A jelen találmány szerinti vegyüleleket szabad formában vagy sóik formájában állítjuk elő. Az előállított bázisokat átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sókká, előnyösen gyógyászatiig elfogadható savak vagy anioncserélő gyanták segítségével. A kapott sókat átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázisokká, például valamely erősebb bázis, például egy fém-hidroxid vagy ammóniumhidroxid, vagy pedig egy bázikus só, mint például egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, vagy egy kationcserélő gyanta alkalmazásával. Tekintettel a szabad vegyületek és ezek sói között fennálló szoros kapcsolatra, ebben az összefüggésben szabad vegyületeken értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is értjük. A találmány szerinti vegyületek és ezek sói bidrátjaik formájában is lehetnek, továbbá tartalmazhatnak más, a kristályosításukhoz használt, oldószert is. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amely készítményeket emlősökön a szerotonerg receptorok működésének gátlására használhatunk, mégpedig különösen szerotonin-2-receptor-gátlókként (a szerotonin-2-rcceptorokon a szerotonin antagonistáiként), olyan betegségek kezelésére használhatunk, amelyek esetében a szerotonin-2-receptorokat gátolni kell, és különösen pszichotróp betegségek, például félelmi, depressziós vagy mániás állapotok, továbbá a gyomor- és bélrenszer megbetegedései, például fekélyek, valamint a szív- és érrendszer betegségei, például a kórosan magas vérnyomás kezelésére használhatjuk őket. A találmány tárgya különösen eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely, a jelen találmány szerinti, például (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatiig elfogadható sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, e készítményekkel a szerotoninnak a központi szerotonin-2-rcceptorokra kifejtett hatását gátolhatjuk, és ezáltal e készítményeket emlősökön pszichotróp betegségek kezelésére használhatjuk, például olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében szerotonin-2-receptorokat kell gátolni, ilyen betegségek különösen a félelmi állapotok. A hatóanyagok szükséges dózisa az adott melegvérű (emlős) fajától, a kezelt egyed testsúlyától, életkorától, egyedi állapotától és az adagolás módjától függ. Egy 50-70 kg teslsúlyú emlős kezelésére használható dózisegység körülbelül 1 mg és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket emlősöknek, beleértve az embert is, enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), például orálisan (szájon át), vagy rektálisan (a végbélen át), továbbá a bőrön át vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolva e készítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek esetében a szerotoninnak a szerotonin-receptorokra kifejtett hatását antagonizálni kell. E készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatiig elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, mégpedig egy vagy több, gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében, vagy ezek nélkül. A jelen találmány szerinti, farmakológiáiig hatásos vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk, amelyek valamely ilyen vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, enterálisan vagy parenterálisan adagolható töltőanyagok és vivóanyagok kíséretében. Előnyös ilyen gyógyszerformák a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaccharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel együtt, b) csúsztatószerekkel, mint például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal vagy ennek -magnézium- vagy kalcium-sójával és/vagy polietilén-glikollal együtt, c) tabletták esetében kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpaszlával, zselatinnal, tragantáttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellu- Iózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal, kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítővel, agarral, alginsawal vagy ennek nátrium-sójával, vagy habzó keverékekkel, és/vagy e) adszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízesítőanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpokat pedig előnyösen zsír-emulziókból vagy zsír-szuszpenziókból állítjuk elő. E készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak továbbá segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferoló anyagokat is. Ezenkívül, e készítmények tartalmazhatnak más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. Az említett készítményeket a szokásos, önmagában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
