198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 porttal helyettesített vegyülct nitfőcsoportját például ecetsavban vassal redukáljuk. A nitrocsoportlal helyettesített megfeleld vegyületeket pedig ágy állítjuk éld, hogy valamely (X) általános képletd vegyületet egy erds bázis, például lítium-amid jelenlétében például egy R2 csoporttal helyettesített o-nitro-benzil-halogeniddel reagáltatjuk. A kiindulási (X) általános képletű vegyületek, például az indol-3-karbonsav-észterek, ismertek. A fentiek helyett elvileg eljárhatunk ágy is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet először például klór-acetil-kloriddal reagáltatunk, majd a foszfor-oxikloriddal és foszforpentoxiddal végzett gyűrűzárási reakció és a C * N kettőskötés redukciója után egy (Via) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a köztiterméket például klór-acetil-kloriddal kondenzálva, majd a kapott vegyületet egy — szükség esetén védett — R7-NH2 általános képletű vegillettel reagáltatva olyan, a (II) általános képinek megfelelő köztitermékhez jutunk, ahol a (II) általános képletben R10 és R31 együttes jelentése oxocsoport, R8, R9 R12 és R13 jelentése egyaránt hidrogénatom, R , R3, R7 és R14 jelentése a fenti, és R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom. E vegyületek ugyancsak aciltermékekké redukálhatók. A fentiek helyett eljárhatunk elvben továbbá úgy is, hogy valamely (Via) általános képletű vegyületet például etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott vegyületet egy — kívánt esetben alkalmas módon védett — R7-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így olyan, a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, ahol R8 és R9 együttes jelentése, valamint R10és Ru együttes jelentése oxocsoport, R5, R6, R12 és R13 jelentése egyaránt hidrogénatom, és R2, R3, R7 és R14 jelentése a fenti. Egy további lehetőség lehet ezenkívül az is, hogy valamely (Via) általános képletű vegyületet — egy az a-helyzetben alkalmas módon helyettesített — ecetsav-észterrel, például bróm-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott terméket egy — szükség esetén alkalmas módon védett — R7-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így olyan, a (II) általános képletnek megfelelő vegyülethez jutunk, ahol R8 és R9 együttes jelentése oxocsoport, ■ és R5, R6, R10, R41, R12 és R13 jelentése egyaránt hidrogénatom, és R2, R3, R7 és R14 jelentése a fenti. A két utóbbi vsetben kapott intermedier redukciója ugyancsak a célterméket szolgáltatja. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azokat a kiindulási vegyületeket, amelyekből ezen (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, a technika mai állása szerint önmagában ismert, és a jelen leírásban tárgyalt kémiai eljárások segítségével átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké, vagy a megfelelő kiindulási vegyületekké. A jelen találmány szerinti vegyületek, például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó R1 csoport jelentése hidrogénatom, elvileg átalakítható olyan vegyúletekké, ahol R1 jelentése valamely más, hidrogénatomtól eltérő helyettesítő, például oly módon, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — egy redukálószer, például nátrium-cianobórhidrid jelenlétében egy aldehiddel, például egy 1-5 szénatomos alkil-karboxaldehiddel reagáítatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése 1 — 5 szénato^ mos alkilcsoport, vagy formaldehid és hangyasav segítségével reduktív alkilezésnek vethetjük aUL és így olyan vegyülethez juthatunk, ahol R1 jelentése metilcsoport. A jelen találmány szerinti vegyületeket, például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és különösen azon ilyen vegyületeket, ahol R4 jelentése hidrogénalom vagy 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R3 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket egy halogén-hangyasav-(l — 5 szénatomos alkil)-észterrel vagy egy halogén-hangyasav-[fenil-(l —5 szénatomos)-alkil|-észtcrrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, és így először olyan vegyületeket kapunk, ahol R1 jelentése például alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, majd ezt az acil-származékot egy egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-tri-tercier-butoxi-alumínium-hidriddel vagy bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk. A találmány szerinti vegyületeket és a megfelelő kiindulási vegyületeket, például az olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, ahol például R4 vagy R14 jelentése (1 — 4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, az észtercsoportnak például vizes bázissal, például nátrium-hidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal való elhidrolizálása útján a megfelelő karbonsav-származékokká alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek és a megfelelő kiindulási vegyületek, például az (I) vagy (III általános képletű vegyületek, ahol R* vagy R1* jelentése karboxilcsoport, elvileg dekarboxilezés útján átalakíthatók az R4 vagy R14 helyén hidrogénatomot tartalmazó, megfelelő vegyületekké, például előnyösen oly módon, hogy a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet előnyösen néhány órán át egy erős ásványi sav, például sósav oldatával kezeljük. Az említett karbonsavak nyilvánvalóan észteresíthelők is, és így például olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol R4 vagy R74 jelentése (1 — 4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport. Ez az átalakítás önmagában ismert észterezési módszerekkel végezhető el, például oly módon, hogy a karbonsav valamely származékát, például savhalogenidjét vagy egyes anhidridjét, például egy ha!ogén-hangyasav-(rövidszénláncú alkil)-észterrel, mint például klór* -hangyasav-etil-észterrel előállított származékát a megfelelő alkohollal kezeljük. A jelen találmány szerinti vegyületeket és a megfelelő kiindulási vegyületeket, például az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
